在慢性肾病治疗领域，干细胞疗法正逐渐揭开其从短期肾功能改善迈向长期存活率提升的神秘面纱。随着全球慢性肾病（CKD）患者数量的不断攀升，传统治疗方法的局限性愈发凸显，而干细胞疗法凭借其多向分化潜能、免疫调节及抗纤维化特性，为患者带来了新的希望。

近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗慢性肾病具有显著的潜力和希望。这一颠覆性技术的背后仍存在关键问题：

那么，干细胞治疗慢性肾病的短期肾功能改善能否转化为长期稳定？是什么机制和原理让干细胞治疗慢性肾病短期成效转化为长期稳固？如何评估干细胞治疗慢性肾病患者的短期疗效和长期疗效？免疫排斥与个体化差异如何影响疗效持续性？本文基于临床试验数据，深度解析干细胞治疗慢性肾病从短期的肾功能改善到长期的存活率提升，为患者与医疗从业者提供科学决策依据。

干细胞治疗慢性肾病的六大机制

1. 细胞分化与组织修复

干细胞具有分化为多种细胞类型的能力，包括肾脏特异性的肾小管细胞和足细胞。这种分化能力有助于修复和再生受损的肾单位，从而改善肾脏功能。例如，间充质干细胞（MSCs）可以分化为肾实质细胞，替代受损细胞，促进组织修复。

2. 抗炎与免疫调节

慢性炎症是慢性肾病进展的关键因素之一。干细胞能够分泌多种生物活性物质，如抗炎细胞因子，从而减轻炎症反应，保护肾脏组织。此外，MSCs还具有免疫调节作用，能够降低自身免疫反应对肾脏的损害。例如，MSCs通过分泌抗炎因子和调节免疫细胞的活性，减轻肾脏炎症和纤维化。

3. 抗氧化与抗凋亡

慢性肾病患者常伴有氧化应激，导致细胞损伤和凋亡。干细胞能够通过分泌抗氧化因子和抗凋亡因子，减轻氧化应激，保护肾细胞免受损伤。例如，MSCs可以分泌多种生长因子和细胞外囊泡（EVs），这些物质具有抗氧化和抗凋亡作用，能够维持细胞的能量供应和线粒体功能，促进组织再生。

4. 抗纤维化

纤维化是慢性肾病进展的共同病理特征。干细胞通过分泌抗纤维化因子，抑制细胞外基质的过度沉积，减少纤维化病变。

5. 促进血管新生

肾脏微血管损伤和血流灌注不足是慢性肾病进展的重要因素。干细胞能够促进肾脏微血管新生，改善肾脏的血液供应，从而减轻肾纤维化和小管萎缩。例如，MSCs通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子，促进肾脏微血管新生，改善肾脏微循环。

6. 调控自噬

自噬是一种细胞自我降解的过程，有助于维持细胞内稳态。干细胞能够通过调节自噬，促进细胞存活和组织修复。例如，MSCs可以通过分泌特定的细胞因子和EVs，激活自噬过程，减轻肾脏损伤。

干细胞通过“抗炎与免疫调节-抗纤维化-促血管生长-调控自噬”六位一体的协同机制，实现从短期症状缓解到长期恢复。

评估干细胞治疗慢性肾病患者的短期疗效和长期疗效的标准是什么？

一、短期疗效评估标准（治疗后 1-12 个月）

1. 肾功能实验室指标

指标	评估意义	理想变化
血肌酐（Scr）	反映肾小球滤过功能，CKD 患者常升高。	较基线下降≥10%-15% 或稳定（非进展性）
估算肾小球滤过率（eGFR）	直接反映肾功能，eGFR↓是 CKD 进展标志。	较基线升高≥5-10 mL/min/1.73m²
尿蛋白定量（UPro）	蛋白尿是肾损伤的重要标志（如肾小球滤过膜损伤）。	较基线减少≥20%-30%
血尿（RBC）	提示肾小球或肾小管出血（如 IgA 肾病）。	镜下血尿减少或转阴

2. 炎症与纤维化生物标志物

• 炎症因子：血清 IL-6、TNF-α、IL-1β 等促炎因子水平下降，IL-10 等抗炎因子升高。
• 纤维化指标：血清 TGF-β1、CTGF、Ⅲ 型前胶原（PⅢNP）、Ⅳ 型胶原（CⅣ）等纤维化标志物降低，反映肾间质纤维化减轻。
• 氧化应激指标：血清 MDA（丙二醛）、ROS（活性氧）减少，SOD（超氧化物歧化酶）活性升高，提示抗氧化能力增强。

3. 临床症状改善

• 主观症状：乏力、食欲减退、恶心呕吐等尿毒症症状评分降低（如采用 CKD 症状评估量表）。
• 体征改善：水肿减轻（体重下降、腹围缩小）、血压控制改善（需结合降压药物调整）。

4. 影像学与组织学证据

• 超声 / CT：肾脏体积缩小速度减缓（针对萎缩肾脏），皮质回声改善（提示水肿或炎症减轻）。
• 肾活检（如有重复穿刺）：
  • 炎症细胞浸润（如巨噬细胞、T 细胞）减少；
  • 肾小管上皮细胞凋亡率降低，增殖标志物（如 Ki-67）阳性细胞增多；
  • 纤维化面积占比下降（通过 Masson 染色定量）。

二、长期疗效评估标准（治疗后 1 年以上）

1. 疾病进展关键指标

• eGFR 下降斜率：对比治疗前后每年 eGFR 下降速率，理想情况下下降速率减缓≥30%（如从 5 mL/min/ 年降至 3.5 mL/min/ 年）。
• ESRD 发生率：观察进入透析或肾移植的患者比例，与历史对照或对照组相比风险降低。
• 蛋白尿稳定性：尿蛋白定量维持在治疗后水平，未出现反弹或显著升高。

2. 并发症控制情况

• 贫血管理：促红细胞生成素（EPO）用量减少或血红蛋白（Hb）维持稳定，减少输血需求。
• 矿物质代谢：血清钙、磷、甲状旁腺激素（iPTH）异常发生率降低，骨病相关症状（如骨痛、骨折）减少。
• 心血管事件：高血压、左心室肥厚、动脉粥样硬化等并发症发生率或严重程度降低（通过心电图、心脏超声评估）。

3. 生存质量与存活率

• 生存质量评分：采用 SF-36、KDQOL-SF 等量表评估，生理功能、社会活动评分较治疗前提高≥10 分。
• 生存率：5 年生存率较同期 CKD 患者（匹配分期、基础病因）提高，或中位生存期延长。

4. 安全性终点

不良事件监测：

• 短期：发热、过敏反应、移植部位炎症等发生率与对照组无显著差异；
• 长期：肿瘤形成（尤其使用胚胎干细胞或 iPSCs 时）、异常分化（如畸胎瘤）、免疫排斥反应等严重不良事件发生率低于 1%。

干细胞治疗慢性肾病：如何实现从短期的肾功能改善到长期的存活率提升？

短期疗效：肾功能改善（1-12个月）

临床案例一、

2016年10月15日，怀化第一人民医院在国内期刊《当代医学》上发布了一篇《自身骨髓间充质干细胞治疗慢性移植物肾病的安全性与可行性》的研究结果。

肾功能改善：治疗后 1、4、8 周时患者 Scr、BUN、24 h 尿蛋白明显下降，Ccr 明显升高，差异有统计学意义。治疗后 12 周时 Scr、BUN、Ccr、24 h 尿蛋白与治疗前比较差异无统计学意义。

安全性评估：26 例患者治疗后共发生不良反应 8例，其中发热 3 例、皮肤瘙痒 5 例，不良反应发生率为 30.77%。未见出血、动脉栓塞、假性动脉瘤等严重并发症。

结论：骨髓间充质干细胞治疗后，患者的肾功能指标改善，未见出血、动脉栓塞、假性动脉瘤等严重并发症。可以达到干细胞治疗慢性肾病短期疗效的目标。

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临床案例二、

2022年4月12日，台北医学大学双和医院在国际期刊《Journal of Cellular and Molecular Sciences》上发布了一篇《同种异体脂肪组织来源的干细胞 ELIXCYTE®在慢性肾脏病中的应用：一项评估安全性和临床可行性的 I 期研究》的研究结果。^【2】

肾功能改善：eGFR 变化：24 周时，58%（7/12）患者 eGFR 升高，其中基线 eGFR≥30 ml/min 组（6 例）全部实现 eGFR 升高超 20%；基线 eGFR<30 ml/min 组（6 例）仅 2 例升高超 20%。48 周时，50%（6/12）患者 eGFR 维持升高，但整体无剂量依赖性。

安全性评估：仅高剂量组 2 例出现Grade 1 言语迟缓（可能与治疗相关），均自行缓解。中剂量组 1 例出现 Grade 2 蛋白尿，评估为与治疗 “不太可能相关”，可能由糖尿病控制不佳导致。未见严重不良事件。

结论：脂肪干细胞示ELIXCYTE® 可能主要通过改善肾小球滤过功能而非减少蛋白尿发挥作用，未见严重不良事件。可以达到干细胞治疗慢性肾病的短期疗效。

长期疗效：血管再生和存活率提升（12个以上）

临床案例三、

2022年4月12日，英国伦敦国王学院在国际期刊《Bone marrow transplant》上发布了一篇《自体干细胞移植治疗患有慢性肾病的多发性骨髓瘤患者：一种安全有效的选择》的研究结果。

肾功能改善：移植后 1 年，64% 患者 eGFR 改善，仅 2 例（0.5%）恶化至 < 30 ml/min；透析依赖者中，64%（7/11）脱离透析，2 例减少透析频率

肾功能响应标准（IMWG）：完全响应（CRenal）：15%（7 例，基线 eGFR≤50→≥60 ml/min）；部分响应（PRenal）：42%（5 例，基线 < 15→30-59 ml/min）

生存结局：

指标	eGFR <30 ml/min	30-59 ml/min	60-89 ml/min	≥90 ml/min	p 值
5 年 OS	71%	66%	67%	71%	0.69
5 年 PFS	26%	32%	34%	30%	0.66
TRM（100 天内）	4.2%	5.1%	0.6%	1.5%	0.18

安全性评估：与肾功能正常组相比，CKD 组未增加感染、出血或器官毒性风险。

结论：自体干细胞移植治疗后，患者的肾功能显著改善，移植依赖率降低，未增加感染、出血或器官毒性风险。可以达到干细胞治疗慢性肾病长期疗效的目标。

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临床案例四、

2020年4月16日，高雄长庚纪念医院牵头在行业期刊《干细胞转化医学》上发表了一篇关于《慢性肾脏病患者肾动脉自体CD34⁺细胞输注的安全性和有效性：一项随机、开放标签、对照的II期临床试验》的研究结果。^【4】

在研究肾动脉内输注自体外周血来源的 CD34+ 细胞对慢性肾病（CKD；即 III 期或 IV 期）患者的安全性、有效性和结果

肾功能改善：

指标	治疗组（n=26）	对照组（n=26）	P 值
Ccr (mL/min)	基线 39.0±12.7 → 12 个月 34.4±13.4	基线 39.2±12.3 → 12 个月 35.7±14.3	0.833
血清肌酐 (mg/dL)	基线 2.00±0.80 → 12 个月 2.36±1.07	基线 2.00±0.68 → 12 个月 2.49±2.05	0.977
尿蛋白 / 肌酐比值 (mg/g)	基线 934±1465 → 12 个月 1803±2606	基线 1316±2086 → 12 个月 700±1205	0.241

血管生成：G-CSF治疗显著增加了循环中的EPC和HSC数量，以及体外血管生成能力。治疗组（TG）的肾静脉样本显示EPC水平随时间逐渐上升，一年内不良临床结局较对照组（CG）显著减少。

安全性评估：治疗组 1 年不良结局发生率0%，对照组为13.3%（4/26，P=0.038）

结论：CD34+细胞治疗短期内提高了EPC水平和血管生成能力，改善肾功能减少了不良临床事件。可以达到干细胞治疗慢性肾病长期疗效的目标。

影响干细胞治疗慢性肾病的因素有哪些？

干细胞的类型与来源

• 不同干细胞的特性：胚胎干细胞（ESCs）具有强大的分化能力和自我更新能力，理论上可用于肾脏再生。然而，其应用存在伦理问题和免疫排斥风险。诱导多能干细胞（iPSCs）可避免伦理问题，但存在致瘤风险。间充质干细胞（MSCs）来源广泛，免疫原性低，是目前研究和应用最多的类型。
• 来源差异：MSCs可来源于骨髓、脐带、脂肪组织等。不同来源的MSCs在细胞活性、分泌因子种类和数量上存在差异，影响治疗效果。

治疗时机与疾病阶段

• 早期干预效果更佳：在慢性肾病早期，肾脏损伤相对较轻，干细胞治疗更易发挥作用，促进受损细胞修复和功能恢复。随着病情进展，肾脏纤维化加重，治疗难度增加。
• 疾病阶段的差异：对于急性肾损伤（AKI）患者，干细胞治疗可快速减轻炎症、改善肾功能。而慢性肾病（CKD）患者则需长期治疗，以延缓疾病进展。

给药方式与剂量

• 给药途径：常见的给药方式包括静脉注射、动脉注射和局部注射。静脉注射操作简便，但干细胞到达肾脏的效率较低；局部注射可使干细胞直接作用于肾脏，但操作复杂，且可能引发局部并发症。
• 剂量控制：剂量不足可能无法达到治疗效果，而剂量过高则可能增加不良反应的风险。例如，高剂量的iPSCs可能导致肾功能受损。

患者个体差异

• 年龄与基础疾病：老年患者或患有多种基础疾病的患者，其身体机能较差，干细胞治疗的效果可能受到一定影响。
• 免疫状态：患者的免疫系统状态也会影响干细胞的存活和功能。免疫功能过强可能导致干细胞被排斥，而免疫功能低下则可能增加感染风险。

细胞质量与制备工艺

• 细胞质量控制：高质量的干细胞是治疗成功的关键。细胞的纯度、活性、数量和安全性都需要严格控制。
• 制备工艺：先进的制备工艺可提高干细胞的质量和功能。例如，通过优化培养条件和添加特定的生长因子，可增强干细胞的分化能力和分泌功能。

总结

随着干细胞治疗慢性肾病的研究不断深入，从短期肾功能改善到长期存活率提升的转化已成为该领域的重要研究方向。近年来，多项临床研究和实践表明，干细胞疗法不仅在短期内能显著改善患者的肾功能指标，如提高肾小球滤过率（eGFR）和降低血清肌酐水平，还能在长期随访中展现出延缓疾病进展、降低急性排斥反应发生率以及提高患者长期存活率的潜力。

这些进展为慢性肾病患者带来了新的希望，预示着干细胞疗法有望成为未来慢性肾病管理的重要手段。

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参考资料：

1、梅国斌,粟伟峰,杨雨琪,等.自身骨髓间充质干细胞治疗慢性移植物肾病的安全性与可行性[J].当代医学,2016,22(29):40-41.

2、Zheng CM, Chiu IJ, Chen YW, Hsu YH, Hung LY, Wu MY, Lin YF, Liao CT, Hung YP, Tsai CC, Cherng YG, Wu MS. Allogeneic adipose tissue-derived stem cells ELIXCYTE^® in chronic kidney disease: A phase I study assessing safety and clinical feasibility. J Cell Mol Med. 2022 May;26(10):2972-2980. doi: 10.1111/jcmm.17310. Epub 2022 Apr 12. PMID: 35415928; PMCID: PMC9097837.

3、Lazana I, Floro L, Christmas T, Shah S, Bramham K, Cuthill K, Bassett P, Schey S, Kazmi M, Potter V, Pagliuca A, Streetly M, Benjamin R. Autologous stem cell transplantation for multiple myeloma patients with chronic kidney disease: a safe and effective option. Bone Marrow Transplant. 2022 Jun;57(6):959-965. doi: 10.1038/s41409-022-01657-y. Epub 2022 Apr 12. PMID: 35413986; PMCID: PMC9200631.

4、Chih-Chao Yang, Pei-Hsun Sung, Ben-Chung Cheng, Yi-Chen Li, Yi-Ling Chen, Mel S. Lee, and Hon-Kan Yip, “Safety and efficacy of intrarenal arterial autologous CD34+ cell infusion in patients with chronic kidney disease: a randomized, open-label, controlled phase II clinical trial”, Stem Cell Translational Medicine, Volume 9, Issue 8, August 2020, Pages 827–838, https://doi.org/10.1002/sctm.19-0409

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