肾脏疾病是一种对个体生命构成潜在威胁的疾病，在临床环境中与高发病率和高死亡率相关。该疾病的病因受多种因素影响，且发病率随年龄增长而呈上升趋势。尽管支持疗法和肾移植具有潜在优势，但在减缓肾脏疾病进展方面也存在局限性。尽管支持疗法领域取得了显著进展，但患者的死亡率仍在持续上升。目前，MSCs已被发现能够减缓肾脏疾病的进展，这种作用被认为是由于其对一系列生理过程的控制，包括免疫反应、肾小管上皮-间质转化、氧化应激、肾小管细胞死亡和血管生成。此外，MSCs还通过旁分泌途径在治疗急性和慢性肾脏疾病方面表现出公认的有效性。
肾脏病的现状与挑战
肾脏疾病患者的增多现已被确认为全球范围内的主要公共卫生问题。全球约有10%的人患有糖尿病、心血管疾病和高血压等疾病。这是由于人口老龄化和风险因素增多等因素造成的。研究表明，很大比例的肾脏疾病患者使用多模式疗法作为他们的标准治疗，最终会发展为终末期肾病 (ESRD) 并需要肾脏替代疗法。透析作为一种治疗选择的有效性常常受到质疑，因为它费用高昂且可能对患者的生活质量产生负面影响。
尽管肾移植在帮助患者恢复肾功能方面取得了成功，但由于器官捐献者的缺乏和排斥的危险，肾移植未能得到广泛。当务之急是研究旨在缓解、控制或避免肾脏病变，同时提高患者寿命和幸福感的新型强化治疗方式[1]。
干细胞作为治疗诸多疾病潜在的治疗方法
干细胞因具备分化为多种细胞谱系、不对称分裂维持自我更新及修复受损组织的潜力，成为备受关注的潜在治疗策略，其临床应用依赖体外大规模培养。干细胞主要分为胚胎干细胞（ESC）和成体干细胞，其中ESC通过提取囊胚内细胞团获得，具有无限增殖和分化为三胚层细胞的全能性，可用于疾病模拟（如神经、心肌、胰腺β细胞分化），但因获取过程涉及胚胎破坏引发伦理争议，尽管有无损胚胎的细胞提取技术探索，仍受法律与伦理障碍制约。
此外，ESC未分化细胞存在畸胎瘤风险，免疫原性可能导致移植排斥，安全性问题限制了其临床转化。目前相关疗法正通过临床试验探索肾病、2型糖尿病、视网膜黄斑退化、心血管修复和脊髓损伤等领域的应用潜力，展现出干细胞治疗的广阔前景与待解挑战。
干细胞治疗肾病的干细胞来源
在深入探讨当代干细胞治疗方法的具体细节之前，有必要先介绍一下干细胞及其可能的来源。干细胞（SC）的分化潜力可分为四类，如图 (1) 所示。分类取决于细胞进行自我更新以及分化成独特细胞谱系的能力。
尿液来源间充质干细胞（MSCs）的特性与肾脏修复潜力
尿液来源的MSCs可通过非侵入性方式采集，其细胞对塑料具有亲和力，能形成特定子细胞群落，膜标记物提示源自尿路上皮、间质、内皮或肌细胞。研究显示，这类细胞在适宜培养条件下可分化为内胚层、外胚层和中胚层谱系，75% 的细胞表现出端粒酶活性增强与复制潜力提升，且无癌症风险增加的关联。其可能起源于肾小球，在肾脏缺血 – 再灌注损伤模型中展现出肾脏保护特性，具备无需脂肪生成即可分化及强大的肾脏修复能力，为肾脏疾病治疗提供了无创性细胞来源。
胚胎干细胞（ESC）在肾脏再生中的应用探索
ESC 因具有自我更新和多谱系分化能力，成为细胞疗法及肾脏再生的理想选择。研究证实，小鼠胚胎干细胞（mESC）可整合到健康肾脏组织中，提示其在恢复肾脏功能方面的潜力。体外研究通过添加促活素 A、视黄酸和骨形态发生蛋白（BMP）等必需成分，成功诱导 ESC 向肾脏谱系细胞分化，为构建功能性肾脏细胞或组织提供了实验依据，推动了基于 ESC 的肾脏再生研究。
诱导性多能干细胞（iPSC）的优势及肾脏治疗潜力
iPSC 凭借强大的再生能力成为 ESC 的可行替代方案，其优势在于能保留源细胞的遗传组成和表观遗传特征，适用于细胞疗法和肾脏再生。多种体细胞（如皮肤成纤维细胞、角质形成细胞、外周血细胞等）均可作为 iPSC 的来源，且人类胚胎干细胞与肾脏来源的 iPSC 在物理特性和基因组表达谱上高度相似。通过检测 OCT3/4、TRA-1-81、TRA-1-60 等生物标志物及三胚层分化能力，可评估 iPSC 的存活率和多能性，为个性化肾脏疾病治疗及再生医学提供了更安全、伦理争议更小的细胞资源。
间充质干细胞的免疫调节机制成为治疗肾病的“主力军”
MSCs是一种具有多能性的细胞，存在于骨髓、羊水、脐带、脂肪组织和牙髓等多种组织中。这些细胞对于多种身体组织的维护和修复至关重要。MSCs 是一类可以从多种来源获取的细胞，具有分化成多种细胞谱系的能力。
先前的研究表明，MSC具有自我更新和分化的潜力。它们作为肾脏疾病治疗方法的潜在有效性和创新性在于它们能够自我复制、调节免疫系统、有效增殖并以多种方式分化。根据学术研究，干细胞的可能来源包括骨髓、脂肪组织、脐带、羊水、胎盘和牙髓（图2）。
多项研究表明，尽管MSC来源各异，例如脂肪间充质干细胞 (ADMSC)、骨髓间充质干细胞 (BMMSC) 和脐带间充质干细胞 (UCMSC) ，但它们表现出相似的生物学功能和分化能力。大量研究已证明MSCs能够分化为各种细胞谱系，包括成骨细胞、成肌细胞和肾实质细胞。在适当的诱导条件下，这些细胞表现出独特的功能特性。
目前，基于间充质干细胞 (MSC) 的疗法在临床试验中处于领先地位，基于造血干细胞 (HSC) 的疗法紧随其后。MSC在培养条件下可快速增殖，从而有助于生产大量治疗剂量。由于MSC无法产生血型蛋白、DR蛋白以及共刺激蛋白CD40、CD80和CD86，因此被发现具有低免疫原性。
因此，它们可用于同种异体商业化方法。大量的科学研究表明，MSC有望成为治疗多种肾脏疾病和损伤的治疗选择，包括急性肾损伤 (AKI)、糖尿病肾病 (DN)、慢性肾脏病 (CKD)、多囊肾病 (PKD)、狼疮性肾炎 (LN) 和肾血管病 (RVD)。尽管目前尚无普遍接受的机制来指导MSC疗法的应用，但基于现有数据，已有多种模型提倡采用MSC疗法（图3）。
间充质干细胞治疗肾病的机制和疗效
目前，间充质干细胞（MSC）在治疗肾脏疾病（KD）中的潜在应用研究正在进行中。该现象可定义为细胞向不同方向分化的能力、迁移和靶向能力的表现，以及旁分泌效应的产生。
如图（4) 所示，在肾脏病理机制的背景下，间充质干细胞 (MSC) 的给药已被证实可通过多种途径协助恢复肾功能。这些途径包括抗凋亡和抗炎作用、促进血管生成、防御氧化应激、预防纤维化、调节自噬以及抑制衰老。下文将详细介绍 MSC 的各种应用。
抗炎：调控免疫微环境抑制肾脏炎症
肾脏疾病（KD）进展与巨噬细胞异常浸润及促炎因子升高密切相关，如糖尿病肾病患者血液中 TNF 受体 1、IL-6 水平升高，尿毒症模型小鼠肾组织出现单核细胞增多和巨噬细胞促炎极化，终末期肾病患者体内炎性细胞因子和趋化因子显著上调。此外，骨髓来源巨噬细胞可分化为肌成纤维细胞，加剧肾间质纤维化。间充质干细胞（MSCs）通过抑制促炎细胞因子、促进表皮生长因子和血管内皮生长因子（VEGF）分泌，调节免疫反应并促进组织修复，例如脐带 MSCs（UCMSC）能显著减缓糖尿病肾病病程，为减轻肾脏炎症损伤提供了新途径。
抗凋亡：阻断肾小管上皮细胞程序性死亡
细胞凋亡异常是肾功能障碍的关键病理机制，急性肾损伤（AKI）患者及动物模型中，促凋亡基因（Bax、caspase-3）激活与抗凋亡基因（Bcl-2）下调同时存在，导致肾小管上皮细胞死亡加剧。MSCs 移植可有效抑制这一过程：骨髓 MSCs（BMMSCs）能减少肾小管上皮细胞凋亡和线粒体自噬，缺氧预处理的 MSCs 通过提高肾小管自噬水平，降低缺血再灌注损伤小鼠的细胞凋亡率，从而保护肾脏细胞存活，延缓肾功能恶化。
促血管生成：改善肾间质缺血缺氧微环境
肾间质纤维化、肾小管萎缩与肾血流减少、肾小管周围毛细血管稀疏导致的缺氧密切相关。MSCs 通过分泌 VEGF 等促血管生成因子，促进内皮细胞增殖和肾间质新生血管形成，增强肾脏微循环并抑制纤维化进展。研究证实，肾脏来源的 MSCs 可直接参与血管修复，提升肾组织 VEGF mRNA 转录，减少毛细血管耗竭，为改善肾脏血氧供应和功能提供了重要支持。
抗纤维化：抑制上皮 – 间质转化（EMT）及细胞外基质失衡
肾间质纤维化是终末期肾病的核心特征，其关键机制是肾小管上皮细胞通过 EMT 转化为肌成纤维细胞，导致细胞外基质（ECM）合成与降解失衡。MSCs 通过旁分泌作用抑制 EMT 过程：BMMSCs 可阻断 Akt/GSK3/Snail 信号级联，抑制腺嘌呤诱导的慢性肾脏病（CKD）肾间质纤维化；脂肪来源 MSCs 联合神经营养因子通过抑制 PI3K/Akt 通路，阻止 EMT 和 ECM 过度沉积，为延缓 CKD 进展提供了潜在策略。
抗氧化应激：减轻活性氧（ROS）介导的肾损伤
氧化应激通过诱发肾小管上皮细胞炎症、纤维化和凋亡，加速急性肾损伤（AKI）与慢性肾脏病（CKD）进展。MSCs 可通过清除 ROS 发挥抗氧化作用，例如抑制 NF-κB 介导的氧化应激反应，减轻阿霉素肾病模型的肾损伤。经缬沙坦和褪黑激素预处理的 MSCs，能进一步增强抗氧化能力，改善 CKD 患者肾脏结构与功能，凸显其在对抗氧化损伤中的治疗潜力。
调节自噬：平衡细胞存活与死亡的双重机制
自噬作为程序性细胞死亡的重要形式，通过溶酶体降解细胞成分维持细胞稳态，其异常（过度激活或抑制）均与肾脏损伤相关。MSCs 可通过调控 PI3K/Akt/mTOR 等通路调节自噬：缺氧 MSCs 激活肾小管自噬减缓 AKI 发展，羊水干细胞过表达 sirtuin-3 通过线粒体自噬抑制DN中的细胞凋亡；UCMSC则通过抑制 PI3K/Akt/mTOR 通路，触发氧化应激损伤的 HK-2 细胞自噬。此外，自噬状态还影响 MSCs 的免疫调节功能，如增强自噬可抑制CD4+T细胞增殖，为肾脏修复提供多维度支持。
衰老：干预肾脏衰老细胞与延缓肾损伤
细胞衰老由端粒缩短、DNA损伤等应激源诱发，表现为永久性细胞周期停滞，其在肾脏中的积累与肾纤维化、AKI、肾病综合征及肾功能下降密切相关。清除衰老肾小管细胞可改善肾脏炎症、肾小球硬化和功能障碍。MSCs 移植可作为干预手段：脂肪间充质干细胞（ADMSC）能减缓肾脏衰老，减轻缺血再灌注损伤；UCMSC 可保护肾脏免受 IRI 诱导的衰老，为延缓肾脏衰老相关疾病的进展提供了新的研究方向。
间充质干细胞治疗在肾脏疾病中的六大应用
1. 组织再生与损伤修复
间充质干细胞（MSCs）在肾脏再生医学中展现潜力，通过模拟胚胎肾脏发育机制促进损伤修复。研究表明，MSCs联合3D类器官技术可促进肾小管极化、肾小球成熟及血管化，但需克服血管生成障碍及成体细胞功能限制。诱导多能干细胞（iPSC）与胚胎MSCs的结合为肾脏组织工程提供新方向，尤其在修复肾单位结构损伤方面前景广阔。
2. 急性肾损伤（AKI）恢复
MSCs通过调节免疫微环境缓解缺血再灌注损伤（IRI）及毒素诱导的AKI。动物实验显示，MSCs输注可减少肾小管上皮细胞凋亡、抑制炎症因子释放，并促进再生，例如延迟蛋白尿和肾衰竭进展。其机制涉及调节性T细胞增加、氧化应激减轻及纤维化抑制，为AKI治疗提供非药物干预策略。
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3. 肾移植中的免疫调节与抗排斥作用
MSCs在移植后免疫调节中发挥双重作用：减轻IRI及抑制排斥反应。动物研究证实，移植前输注MSCs可降低CD8+ T细胞浸润、增加调节性T细胞比例，延长移植物存活时间。临床前数据还显示其减少移植肾纤维化及慢性肾病进展的潜力，但最佳细胞来源（自体/供体）仍需探索。
4. 原发性肾小球肾炎的抗炎与抗纤维化治疗
MSCs通过抑制炎症因子（如TNF-α、MCP-1）及改善肾小球微环境治疗肾小球疾病。实验模型中，MSCs输注显著减少蛋白尿、系膜增生及单核细胞浸润，同时促进足细胞保护性因子（如VEGF）表达，为免疫性肾小球病提供新型治疗靶点。
5. 狼疮性肾炎的免疫抑制与组织保护
针对系统性红斑狼疮的肾脏受累，MSCs通过调节T/B细胞平衡改善狼疮性肾炎。多次输注MSCs可延缓蛋白尿进展，但组织病理学改善有限。研究提示其免疫调节作用可能替代传统免疫抑制剂，但需优化输注方案（如剂量、频率）以增强疗效。
6. 糖尿病肾病的代谢调节与肾保护效应
MSCs通过改善血糖代谢与抑制微炎症延缓DKD进展。实验显示其促进胰岛再生、增强胰岛素敏感性（如GLUT4表达上调），并减少肾脏炎症损伤。临床小规模试验中，MSCs输注可降低糖化血红蛋白，但对外周胰岛素抵抗影响不显著，需进一步探索靶向递送策略以提升疗效。
MSCs的多重机制（再生、免疫调节、代谢调控）为多种肾脏疾病提供个体化治疗可能，但其临床转化仍需解决标准化生产、长期安全性及精准适应症选择等问题。
除间充质干细胞外的干细胞在肾脏疾病中的五大应用
1. 多能干细胞（PSCs）治疗急性肾损伤（AKI）
胚胎干细胞（ESC）和诱导多能干细胞（iPSC）通过定向分化为肾脏前体细胞，展现出修复AKI的潜力。研究通过生长因子组合或转录因子诱导，将PSCs分化为肾单位前体细胞，用于探索肾脏发育机制及构建疾病模型。例如，iPSC衍生的肾祖细胞在顺铂诱导的AKI模型中通过旁分泌作用减轻肾小管损伤，但其临床转化需优化分化策略以降低致瘤风险并增强功能整合。
2. 多能干细胞干预慢性肾病（CKD）的实验进展
PSCs在CKD治疗中的研究仍处于早期阶段。动物实验显示，ESC植入可延缓5/6肾切除大鼠的肾功能恶化，但未分化的iPSC可能诱发肾母细胞瘤。iPSC衍生的间充质干细胞（MSC）在阿霉素肾病模型中可抑制纤维化和足细胞凋亡，但蛋白尿改善有限。研究表明，PSCs的疗效依赖于旁分泌作用而非直接组织整合，需筛选持久性更强的肾前体细胞以提升CKD治疗效果。
3. 成体干细胞在AKI中的再生作用
除MSCs外，其他成体干细胞（如骨髓干细胞）通过旁分泌机制促进AKI修复。例如，骨髓MSCs通过释放IGF-1、VEGF等因子减轻顺铂或甘油诱导的肾损伤，抑制炎症并促进巨噬细胞向抗炎表型（M2）转化。其保护作用短暂且局限于肾小管周围区域，提示旁分泌信号（如抗凋亡、促血管生成因子）是主要机制，而非细胞直接分化。
4. 成体干细胞治疗慢性肾病（CKD）的潜力
脐带MSCs（ucMSCs）和脂肪MSCs（adMSCs）在CKD模型中表现出抗纤维化与抗炎特性。ucMSCs通过上调HO-1、IL-10等保护性因子减轻肾小球硬化和间质纤维化，并抑制巨噬细胞浸润。在Alport综合征模型中，骨髓MSCs可恢复肾小管周围毛细血管，但对蛋白尿无显著改善。不同来源的基质细胞疗效差异显著，脐带MSCs在调节免疫微环境中表现尤为突出。
5. 干细胞衍生的无细胞生物制品应用
干细胞分泌组（如条件培养基、细胞外囊泡）提供了一种无细胞治疗策略，规避了细胞移植的致瘤与栓塞风险。实验表明，脐带MSCs的条件培养基在顺铂或阿霉素肾病模型中可减轻足细胞损伤、抑制纤维化信号，效果与亲代细胞相当。在糖尿病肾病中，干细胞分泌组通过调节炎症和微血管密度促进修复，为标准化、规模化治疗提供了新方向。
总结：除MSCs外，多能干细胞、成体干细胞及其分泌组通过分化、旁分泌或免疫调节机制，为肾脏疾病治疗提供多元化策略。然而，致瘤性、疗效持久性及标准化生产仍是临床转化的核心挑战，未来需结合基因编辑与生物工程技术优化细胞疗法。
结论
干细胞疗法凭借其多源性（如间充质干细胞、多能干细胞及成体干细胞）与作用机制多样性（包括直接修复、旁分泌调控及免疫调节），在肾脏疾病治疗中展现出显著潜力，尤其在恢复肾功能、抑制纤维化及延缓疾病进展方面取得突破。基于干细胞构建的肾脏类器官不仅推动了对肾脏发育与病理机制的解析，还为药物筛选和个性化治疗模型提供了高仿生平台。
然而，临床转化仍面临关键挑战：干细胞体内作用机制尚未完全阐明，最佳细胞来源、递送方式与剂量缺乏统一标准，且长期安全性需进一步验证。未来研究需聚焦生物标志物动态监测、分泌组功能解析及规模化生产工艺优化，以支撑大规模临床研究。尽管存在障碍，随着类器官技术与基因编辑工具的进步，干细胞疗法有望重塑肾脏疾病治疗格局，从实验性干预迈向精准医学实践。
参考资料：[1]:https://www.eurekaselect.com/article/139152
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