肾移植是终末期肾病（ESKD）的首选治疗方式，但慢性活动性抗体介导排斥反应（cABMR）仍是导致移植肾长期失功的核心因素，约占移植1年后移植物失功病例的65%。

其病理机制以供体特异性抗体（DSA）触发补体活化、内皮损伤及微血管炎症为特征，而现行疗法（如RTX/IVIg）对重度蛋白尿患者疗效有限且作用短暂。间充质干细胞（MSCs）凭借独特的免疫调节功能（如促进调节性T细胞增殖、抑制Th1通路），为重构免疫耐受提供了新路径。然而，针对cABMR的临床证据匮乏，其安全剂量窗口与长期疗效仍需系统验证。

肾移植后慢性排斥有救了？间充质干细胞疗法安全稳定肾功能

近期，国际权威期刊杂志《Cytotherapy》发表了一项“评估人骨髓异体间充质干细胞疗法对肾移植受者慢性活动性抗体介导排斥反应的安全性和有效性的临床试验”[1]。

结果表明：同种异体人骨髓间充质干细胞 (hBM-MSC) 疗法对伴有cABMR的肾移植接受者 (KTR) 患者总体耐受性良好，并表现出良好的免疫调节作用。此外在完成治疗的患者中，治疗前后6个月内eGFR下降率从16.6%变为-2.4%，表明eGFR下降趋于稳定，蛋白尿显著降低。

本研究目标与创新设计

本研究旨在评估hBM-MSC治疗cABMR的安全性和有效性，重点分析其对移植物功能（如肾功能指标）及同种免疫应答（第三方供体特异性ELISPOT、淋巴细胞亚群）的影响。创新性地采用倾向评分匹配法，将hBM-MSC组与既往接受RTX/IVIg标准治疗的cABMR患者进行对照，比较移植物存活率及无感染存活率差异。

通过整合第三方供体来源的hBM-MSCs（现成、可扩展方案）与深度免疫机制探索，本研究不仅阐明其调节同种免疫的机制，更为cABMR这一临床难题提供一种新型、可行的细胞治疗策略。

研究队列特征与治疗方案

方法：七例cABMR患者接受了四次hBM-MSC（1×10⁶细胞/kg）输注，每两周一次。

主要结局指标：为临床安全性，重点关注短期不良事件。

次要结局指标包括：同种异体移植物功能变化、供体特异性抗人白细胞抗原抗体 (HLA-DSA) 的平均荧光强度 (MFI)、ELISPOT测定的同种异体免疫应答、淋巴细胞亚群分析、无感染生存率，以及通过倾向评分匹配与18例历史对照者进行比较的移植物生存率。

安全性评估结果

hBM-MSC输注后即时不良反应（包括感染、疼痛、水肿、血肿、瘢痕、发热等）均未发生。但1例严重不良事件需关注：患者#2在完成第四次输注3周后罹患耶氏肺孢子菌肺炎（PJP），虽经抗菌治疗，仍于治疗后6周（透析期间）死亡。该事件为研究中唯一致死性并发症，未发现其他治疗相关感染或不良反应，提示hBM-MSC疗法整体安全性可控。

hBM-MSC治疗的肾功能与免疫指标变化

完成4个周期hBM-MSC治疗后，对6名完成全部治疗的患者进行了eGFR、血清肌酐 (Cr)、蛋白尿和抗HLA抗体MFI值的变化评估，并与治疗前后6个月的历史RTX/IVIg对照组进行了比较。

结果表明：6例完成全疗程的cABMR患者接受hBM-MSC治疗后，肾功能恶化显著减缓（图1）。

治疗前6个月内eGFR急剧下降16.6%，而治疗后6个月仅下降2.4%（24.3±15.1mL/min/1.73m²），表明肾功能趋于稳。

血清肌酐（Cr）增幅从治疗前25.5%（2.523±0.814→3.167±1.241mg/dL）降至治疗后18.6%（3.755±2.327mg/dL），进一步印证肾功能衰退速度的延缓。蛋白尿在治疗6个月内持续下降，抗HLA抗体及HLA-DSA的MFI值亦同步降低（图1C-D）。

关键提示：hBM-MSC对肾功能的保护效应与传统RTX/IVIg治疗相当，但额外获得体液免疫改善。

细胞免疫应答与血清因子趋势

为评估hBM-MSC治疗的免疫调节效应，第三方供体抗原刺激的T细胞ELISPOT分析显示，IFN-γ产生频率呈下降趋势（图2A），提示同种免疫反应潜在抑制，但未达统计学意义。

流式细胞术动态监测发现：

• T细胞亚群动态：中枢记忆T细胞（TCM）与初始T细胞比例下降，终末分化效应记忆T细胞（TEMRA）相对增加（图2B-D）；
• 调节性T细胞：CD4+CD25+CD127lowT细胞持续上升（图2E）；
• 细胞因子：血清IL-10、IL-17、IL-2水平呈上升趋势（图2H）。

需强调：上述变化均未达统计学意义，效应记忆CD8+T细胞（TEM）与CD4+CD161+T细胞无一致趋势（图2F-G），反映hBM-MSC可能通过调节T细胞分化及免疫耐受相关因子发挥治疗作用。

与标准治疗的临床结局对比

通过倾向评分匹配，hBM-MSC组与历史RTX/IVIg对照组基线特征无差异。核心发现：

感染控制：hBM-MSC组感染率数值更低，但12个月无感染生存率无显著差异（图3A, p=0.8140）；

移植物与患者生存：

• 死亡结尾移植物生存率两组相当（图3B, p=0.5088）；
• 患者生存率差异未达显著性（图3C, p=0.0833），提示hBM-MSC疗效不劣于现行标准方案。

研究背景与核心发现总结

鉴于当前疗法对cABMR的局限性，本研究聚焦hBM-MSC在肾移植受者（KTR）中的治疗潜力。既往研究表明MSC可降低移植后感染风险、改善亚临床排斥及纤维化，但针对cABMR的研究仅三项：Veceric-Haler等报道无效，我们前期试验受限于样本量（n=2）。

本研究创新性地纳入6例严重移植物功能障碍的cABMR患者，通过倾向评分匹配RTX/IVIg对照组，系统评估hBM-MSC的免疫调节与临床疗效，为晚期患者提供新治疗证据。

在安全性验证与剂量考量方面

hBM-MSC安全性是临床转化的核心。本研究基于文献确定输注剂量，规避了低剂量疗效不足与高剂量肾损伤/肺栓塞风险。

结果显示：无直接输注相关不良反应（感染/发热/过敏），且感染率低于RTX/IVIg组。唯一严重事件为1例PJP致死，但归因于患者基线eGFR重度低下（15mL/min/1.73m²）、免疫抑制状态及感染预防缺失，与hBM-MSC无直接因果关联。

在有效性方面：肾功能与免疫指标改善

hBM-MSC显著延缓eGFR下降速度（治疗前6个月降幅16.6%→治疗后6个月2.4%），并使蛋白尿降低（图1A,C）。值得注意的是，治疗时eGFR≤22.65 mL/min/1.73m²的患者仍发生移植物丢失（补充图2），提示其难以逆转严重慢性损伤。

免疫学方面：

• HLA-DSA的MFI值降低，抑制抗体介导损伤；
• 第三方ELISPOT中IFN-γ产生频率下降，表明同种免疫反应受抑。

免疫调节机制关联

hBM-MSC输注后出现关键免疫表型重塑：

• T细胞亚群：Tregs（CD4⁺CD25⁺CD127）与终末分化TEMRA细胞增加，初始T细胞及TCM细胞减少（图2B-E）；
• 血清因子：IL-10/IL-17/IL-2呈上升趋势。

该现象印证了hBM-MSC通过激活调节性免疫、抑制过度炎症保护移植物，且与既往发现的CD161⁺CD4⁺T细胞减少机制互补。

临床意义与研究局限

临床意义：本研究表明，hBM-MSC治疗cABMR安全性可控，且能稳定肾功能（eGFR下降率从-16.6%减缓至-2.4%）并降低DSA水平。

其机制可能与Tregs扩增及同种免疫反应抑制相关（如ELISPOT中IFN-γ频率下降）。值得注意的是，当基线eGFR≤22.65mL/min/1.73m²时疗效受限，提示需早期干预。

研究局限：尽管hBM-MSC组移植物/患者生存率与对照组无统计学差异（图3B-C, p>0.05），但其实现肾功能稳定与炎症标志物下降，凸显调控cABMR进展的潜力。鉴于cABMR涉及复杂体液/细胞免疫反应，且肾小球炎等病理提示不良预后，未来需扩大样本、延长随访以验证长期疗效。hBM-MSC作为现成、可扩展疗法，仍是突破当前治疗困境的重要方向。

写在最后：hBM-MSC疗法在cABMR患者中耐受性良好，并通过免疫调节稳定肾功能，尤其为传统治疗应答不佳的晚期患者提供了新选择。第三方供体hBM-MSCs的现成可用性，使其成为具临床转化潜力的实用策略。

主要参考资料：

[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1465324925007224

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