干细胞治疗癫痫的最新进展！重新定义治疗癫痫的方式

干细胞治疗领域发展迅速，有望为过去通过药物或手术治疗的疾病提供替代解决方案。其中一个研究重点是治疗药物难治性癫痫，传统上是从手术或介入的角度进行治疗。研究表明，干细胞移植有可能通过减少癫痫发作的频率、强度和通常由癫痫引起的神经功能缺损，为癫痫患者带来重大益处。本综述通过关注使用动物模型的实验并强调过去 4 年的最新发展，探讨了干细胞疗法在治疗癫痫中的基础科学进展^[1]。

癫痫概述

癫痫是因异常神经信号引发的高发性疾病，全球受其影响的人数在 5000 万至 6000 万之间。其发作类型多样，包含全身性（又可细分为强直阵挛性、失神性、肌阵挛性和失张力性癫痫等）、局灶性以及癫痫性痉挛这几类，从病因角度还可分为特发性癫痫、获得性癫痫（由大脑结构改变、感染或代谢紊乱所致）和免疫性癫痫。

癫痫发作的病理生理学及常规治疗手段

癫痫发作通常与神经元过度活跃这一潜在病理生理学相关，多数治疗干预措施主要是通过手术去除异常信号区域，或者利用药物干预来降低神经元动作电位。不过，仅三分之二的患者癫痫发作能完全缓解。癫痫初始治疗一般较保守，世界各地医疗保健系统虽普遍关注抗癫痫药物的可用性、费用以及药物治疗的保险覆盖情况，但部分患者的保险并不涵盖抗癫痫药物，且药物治疗临床结果各异，这凸显了对新治疗方法的需求。

当药物治疗失败时，手术干预可作为一种替代选择，只是像基于细胞的疗法这类实验性外科手术，会给没保险、需病例管理的患者带来挑战，并且即便手术干预，也只能让 58% 的药物难治性颞叶癫痫患者完全停止发作。

癫痫反复发作的影响及促使探索新策略的因素

随着时间推移，反复癫痫发作会致使细胞死亡、星形胶质细胞激活、活性氧化物产生以及线粒体功能改变。鉴于这种细胞层面的异常功能，再加上存在大量难治性癫痫患者，促使研究人员去考虑如基于细胞的疗法等新治疗策略。

干细胞治疗癫痫的最新进展！或许我们应该重新定义治疗癫痫的方式

本综述将会探讨目前治疗癫痫的手术和药理学方法，同时对使用干细胞重新编程和重塑神经网络以减轻癫痫负担这一不太成熟的概念进行深入研究。

在选择治疗癫痫的药物之前，我们应该做什么考量？

抗癫痫药的治疗目标

抗癫痫药（ASD）的主要目标在于消除癫痫发作，同时尽量减少不良副作用。

开始药物治疗的时机

在出现两例无诱因癫痫发作，或者一次在睡眠期间发作，或是发作时有心电图（ECG）或磁共振成像（MRI）相关情况出现后，可考虑使用药物。最佳做法通常是等待复发后再开启治疗，因为首次癫痫发作后马上治疗并不会改变预后情况。不过，对于发病风险较高的人群，像已确定存在结构异常、脑电图（EEG）异常或者已有神经功能缺损的个人，则应该尽早开始治疗。

选择药物时的考量因素

1. 个体情况相关：包括年龄、性别、现有合并症等。
2. 发作类型相关：癫痫发作主要分为局灶性和全身性两种类型，二者在神经学方面存在差异，特定药物对其中一种类型的效果可能优于另一种。
3. 药物特性相关：新一代药物往往耐受性更好，疗效与上一代药物相近。

正确选择治疗方案的重要性及单一疗法优势

先前研究显示，多达47%的患者在首次恰当选择 ASD 时就能摆脱癫痫发作，所以医生熟悉 ASD 的种类和机制，为患者选出正确的治疗方案极为关键。单一疗法（单一药物）是最佳选择，因为联合疗法（多种药物）容易增加依从性差、药物不良相互作用以及长期毒性的可能性。

联合疗法的注意事项

若需要联合疗法，医生必须做到不开同一类药物以避免交叉敏感性，要使用具有协同作用的组合，结合具有不同作用机制的药物，并且依据潜在的副作用合理预测药物剂量。

药物引入及剂量调整、换药情况

每种药物应缓慢引入，剂量要逐渐增加至最大耐受剂量。倘若患者在最大耐受剂量下未获得益处，那就应该尝试其他一线药物。而耐药性癫痫被定义为对两种经过适当选择的ASD进行充分试验却失败的情况，对于这类患者，接下来可考虑的选择就是手术干预（图 1）。

干细胞可以改善信号通路的这种不平衡，同时促进癫痫发作后大脑的修复。

治疗癫痫的药物有哪些？

美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗癫痫药（ASD）情况

目前FDA批准的ASD共有26种，可分为四大类。

• 适用范围分类：
  • 有八种（苯二氮卓类、拉莫三嗪、左乙拉西坦、吡仑帕奈、苯巴比妥、托吡酯、丙戊酸钠和唑尼沙胺）可用于治疗局灶性以及最普遍性的癫痫。
  • 另外十种（布利伐西坦、卡马西平、醋酸依斯利卡西平、加巴喷丁、拉科沙胺、奥卡西平、苯妥英、普瑞巴林、噻加宾和氨己烯酸）仅用于治疗局灶性癫痫。
  • 乙琥胺仅用于失神发作，还有五种（大麻二酚、依维莫司、非氨酯、卢非酰胺和司替戊醇）用于治疗特殊脑病。
• 作用机制分类：
  • 离子通道调节剂：包含对钠、钙和钾通道起作用的药物。其中钠通道调节剂有苯妥英、卡马西平和拉考沙胺；钙通道调节剂是拉莫三嗪和乙琥胺。
  • 增强抑制性神经传递效果的药物：例如苯巴比妥和苯二氮卓类药物在不同位点与 GABA – A 复合物结合，非氨酯和托吡酯激活 GABA – A 受体，氨己烯酸不可逆地抑制 GABA – 转氨酶。
  • 作用于谷氨酸以减弱兴奋性神经传递的药物：吡仑帕奈是唯一一种此类 ASD，不过像非氨酯和托吡酯还具有包括减弱兴奋性神经传递在内的多种机制。
  • 新一代具有新颖机制的药物：如左乙拉西坦和布瓦西坦能够与突触前囊泡上的突触囊泡 2A（SV2A）结合，据信可调节囊泡形状和神经递质运输。

选择 ASD 时需考虑的副作用及药物相互作用情况

• 常见副作用类型：与所有药物一样，选择开具哪种 ASD 时，必须考虑潜在副作用和药物相互作用。总共有 20% 到 50% 的使用者会出现神经、精神、认知或精神障碍，比如情绪、焦虑、注意力缺陷和偏头痛等情况，还可能出现疲劳、头晕、不稳和易怒等其他副作用。
• 特定药物加重并发疾病情况：像卡马西平和苯妥英等细胞色素 P450 ASD，可能会因高脂血症而加重并发的冠心病和脑血管病。
• 特殊人群用药注意事项：育龄妇女应避免使用丙戊酸，因其有致畸的潜在副作用。

对开发新ASD的展望

需要开展更多研究来开发新的ASD，以提高其治疗成功率，同时减少潜在的副作用。

癫痫的外科治疗

一、手术治疗的有效性与利用不足现状

1. 有效性：三项随机对照试验显示手术对癫痫患者有效，且手术治疗是安全的，患者术后无癫痫发作率可达 50% 至 80%。
2. 利用不足：仅有不到 1% 的癫痫患者被转诊接受手术，对手术的误解或恐惧可能是造成这种利用不足的原因。

二、手术相关技术发展及受益患者范围

1. 技术助力定位：随着功能性磁共振成像（fMRI）等先进成像技术的发展，外科医生能够定位癫痫区域，并确定大脑相应区域手术可能导致的术后缺陷。
2. 典型及扩展受益患者：
   • 典型的手术患者是因单侧海马硬化患有颞下颌癫痫（TLE）的患者。
   • 近年来进展使得更多患者可能从手术干预中受益，比如伴有局灶性病变的颞叶癫痫、病变性颞外癫痫、半球性癫痫、伴有下丘脑错构瘤的痴笑性癫痫患者，另外，胼胝体切开术和迷走神经刺激对患有弥漫性和多灶性癫痫的儿童也有益处。

三、不同情况患者的手术预后

1. 预后较好情况：MRI 上具有电临床一致的结构性病变的患者预后最好，60% 至 70% 的病例癫痫发作能减少。
2. 预后较差情况：患有颞叶外病灶、局灶性至双侧强直阵挛性癫痫、影像学正常、精神合并症以及学习障碍的患者通常手术成功率较低。

四、未来手术技术及整体建议

1. 未来技术：未来的癫痫手术包含立体定向放射外科、射频热凝和激光间质热疗等技术，这些领域还需更多研究，不过它们有改善手术结果、减少意外脑损伤可能性的潜力。
2. 总体建议：癫痫的手术治疗目前尚未得到充分利用，但对于经过两到三种药物治疗无效的局灶性癫痫患者，应认真考虑采取手术治疗。

神经刺激干预治疗癫痫的方式有哪些？

一、深部脑刺激（DBS）

1. 有效性：2010年的 SANTE 试验中，丘脑前核（ANT）的 DBS 使癫痫发作相比对照组减少了 29%，2 年后随访发现癫痫发作频率中位数减少了 56%，后续进一步研究表明刺激 ANT 可将癫痫发作减少 46% 至 90%，刺激海马体可使癫痫发作减少 48% 至 95%。
2. 作用机制及关联：ANT 通过乳头丘脑束和穹窿与海马体相连并投射到扣带皮质和大脑皮层，参与情绪处理和癫痫发作传播。
3. 相关问题：刺激该区域与自我报告的抑郁和主观记忆障碍发生率较高有关，还需更多工作来阐明原因并预防。此外，像丘脑的中央核、小脑和伏隔核等其他可能的 DBS 区域尚未显示出显著有益结果。

二、反应性神经刺激（RNS）

1. 适用对象及原理：2013年获批用于治疗局限于一两个病灶的无法控制的局灶性癫痫成人患者，其原理是将植入式神经刺激器连接到一根或两根皮质条带导线（每根含四个电极），放置在癫痫病灶处，持续监测电活动并按需提供响应性电刺激，参数根据患者需要量身定制。
2. 有效性：研究显示癫痫发作频率在 1 年后降低 44%，2 年后降低 53%，3 至 6 年内降低 48% 至 66%。
3. 副作用：5.4年的随访后最常见副作用是植入部位感染，约9%的患者出现该症状。

三、迷走神经刺激疗法（VNS）

1. 植入方式：需要在锁骨下植入一个脉冲发生器，并连接导线缠绕颈动脉鞘内的迷走神经。
2. 有效性：完全无癫痫发作情况少见，但 26% 至 40% 的患者癫痫发作频率减少了 50%。

四、外部三叉神经刺激（ETNS）

1. 特点及原理：是一种新的实验疗法，属于非侵入性神经刺激疗法，通过粘性皮肤电极双侧进行。
2. 有效性及安全性：小样本研究显示与对照组相比，治疗组癫痫发作频率下降了 43.5%，且改善了生活质量，未增加焦虑或抑郁，也未观察到相关不良事件，但在广泛使用前，还需更多研究来确定其对更大人群的有效性和安全性。

干细胞治疗癫痫的研究进展

干细胞在神经系统疾病中的应用是一个快速发展的领域。研究发现，干细胞对帕金森病和阿尔茨海默病等退行性疾病、中风康复和癫痫等疾病有潜在益处。干细胞存在于各种分化水平，例如多能细胞、多能细胞和寡能细胞，具有不同的发育成靶组织的潜力。它们通常可以比靶组织增殖得更频繁，有助于受损组织的恢复。干细胞是治疗癫痫的一个有吸引力的选择，因为它们有潜力替代受损细胞、恢复认知功能和稳定局灶性电活动。

干细胞治疗癫痫的优势

• 多向分化修复受损组织：干细胞存在多种分化水平，有不同的发育成靶组织的潜力，可增殖并替代受损细胞，有助于受损组织恢复，为癫痫治疗提供了新途径。
• 改善多种症状：有潜力恢复患者认知功能，稳定局灶性电活动，还可避免某些刺激控制技术需实时检测癫痫发作来传递治疗抑制信号的问题。

干细胞治疗癫痫的实验研究

• 动物模型实验
  • 胚胎纹状体前体细胞移植：将从外侧神经节隆起收集的胚胎纹状体前体细胞移植到诱发癫痫持续状态的成年大鼠体内，可在12个月内将自发性复发性重度运动性癫痫发作的频率降低高达89%，原因可能是移植物中存在抑制性GABA能神经元能控制癫痫发作的频率和强度。
  • GABA 祖细胞移植：移植GABA祖细胞不仅能降低脑电图癫痫发作的频率，还能恢复攻击性和多动症等行为缺陷。
  • MGE 细胞移植：将内侧神经节隆起细胞移植到Stargazer小鼠的初级视觉皮层，可产生显著的突触后抑制电流，缓解小鼠的失神性癫痫，降低其初级视觉皮层的兴奋性。
• 人类细胞实验
  • 人类胎儿成纤维细胞：人类胎儿成纤维细胞在体外转化为诱导神经元细胞并成熟后，移植到成年大鼠体内能保持较强的存活率，在大鼠海马中可逐渐成熟并整合到移植部位，显示出作为细胞替代疗法潜在干细胞来源的可行性。
  • 人类脂肪干细胞提取物：在毛果芸香碱诱发的癫痫持续状态前给小鼠施用人类脂肪干细胞提取物，可减少诱发的异常行为，原因是细胞中含有的细胞因子和生长因子可防止神经炎症并挽救受损神经元。
  • 人脐带间充质干细胞：人脐带间充质干细胞可从胎儿脐带的华通氏胶中获取，移植了人脐带间充质干细胞的接受毛果芸香碱治疗的大鼠，复发性运动性癫痫发作频率低，组织损伤少，还能纠正慢性癫痫大鼠模型中腺苷受体表达失调。

干细胞治疗癫痫的临床研究案例

2017-2024年期间共进行了干细胞治疗癫痫的临床案例

2017年，《先进医学科学》发表了一篇“使用自体间充质干细胞治疗难治性癫痫患者可降低癫痫发作频率：一项开放标签研究”的临床研究。

结果表明间充质干细胞治疗癫痫耐受性良好，未引起任何严重不良反应。癫痫发作频率被指定为主要结果，并在1年时间点进行评估。MSC治疗组10名患者中有3名达到缓解（一年以上无癫痫发作），另有5名患者对 AED 有反应，而对照组12名患者中只有2名有反应（差异显著，P=0.0135）。

结论： MSC具有独特的免疫调节特性，是AED耐药性癫痫患者细胞治疗的安全且有希望的候选药物。

2018年，《组织工程再生医学杂志》发表了一篇“区域超选择性动脉内注射自体骨髓单个核细胞治疗内侧颞叶癫痫患者的安全性和癫痫发作控制”的临床研究。

研究表明骨髓抽吸和随后的细胞制备后，通过选择性大脑后动脉导管插入术将BMMC注入。对患者进行6个月的随访。手术安全性、癫痫发作频率、神经心理学评估、EEG变量、常规脑磁共振成像和海马体积测定被视为结果测量指标。报告了与手术相关的任何严重并发临床事件或不良反应。未观察到其他病变，也未观察到显著的海马体积变化。

EEG记录显示θ活动和尖峰密度降低。6个月后，8名患者 (40%) 不再癫痫发作。随时间推移，记忆评分显著增加。BMMC自体移植用于治疗颞叶癫痫是可行且安全的。这项新研究中实现的癫痫控制支持干细胞移植对MTLE-HS患者的治疗潜力。

2021年，《临床神经外科》杂志发表了一篇“癫痫患者单次与重复间充质干细胞治疗的临床益处”的临床研究。

该临床研究表明MSC注射被证明是安全的，不会引起任何严重的副作用。在MSC组 (n = 34) 中，61.7%的患者在6个月时对治疗有反应 (p < 0.01 vs对照组，n=33)，到12个月时该数字上升到76.5%。

根据HADS和EEG，MSC组的焦虑和抑郁评分以及阵发性癫痫样活动分别有所下降，MMSE 评分也有所改善。另一项观察结果是，同时服用左乙拉西坦，而非其他AED，与MSC治疗的成功有显著相关性。第二疗程的 MSC 治疗促进了癫痫发作次数和癫痫样EEG活动的进一步减少 (p<0.05vs单疗程)。

自体间充质干细胞疗法在药物耐药性癫痫患者中的应用显示出显著的抗惊厥潜力。这种效果至少持续1年，重复使用 MSCs 可带来额外的临床益处。

2024年，Neurona Therapeutics在2024年美国癫痫协会年会上公布积极的临床更新：NRTX-1001细胞疗法治疗耐药性癫痫试验的新数据。

• 安全性：迄今为止，NRTX-1001在高剂量和低剂量下均具有良好的耐受性。细胞疗法未引起任何不良事件
• 低剂量组：致残性癫痫发作较基线减少中位数为92%，其中80%的受试者报告在给药后7-12个月的主要疗效评估期内癫痫发作减少>75%（n=5） 
• 高剂量组：致残性癫痫发作较基线减少78%，其中60%的受试者报告在给药后4-6个月内癫痫发作减少>75%（n=5）
• 持久性：接受低剂量细胞疗法的前2名受试者在单次使用NRTX-1001两年后继续报告癫痫发作减少97%以上。
• 认知和生活质量：两剂量组均未发现显著的临床损伤，部分受试者的测试分数显著提高。
• 下一步：FDA将于2024年授予RMAT资格；计划于2025年下半年进行关键试验。

干细胞治疗癫痫的机制

激活内源性神经干细胞

癫痫发作会引发大脑兴奋性毒性、神经炎症、氧化损伤及神经退行性等病理变化，这些变化会使成人海马神经发生最初增加，进而激活通常在齿状回中处于静止状态的内源性神经干细胞（NSC）。但持续升高的成人海马神经发生最终会耗尽 NSC 池，导致神经再生能力下降，因此仅靠内源性干细胞的神经保护是不足的。

重塑异常神经回路

• 恢复抑制性 GABA 能神经元：癫痫的特点是神经元过度兴奋，而干细胞可以恢复抑制性 GABA 能神经元来对抗这种过度兴奋。如间充质干细胞（MSC）能迁移到大鼠海马，通过下调 N – 甲基 D – 天冬氨酸（NMDA）受体表达和谷氨酸诱导的钙活性来减轻癫痫发作后的谷氨酸兴奋毒性，保护神经元，防止因兴奋毒性导致的神经元死亡和不利于神经再生的炎症环境。
• 补充 GABA 能中间神经元：NSC、人类胚胎干细胞（hESC）和内侧神经节隆起（MGE）衍生的中间神经元前体等可补充癫痫大鼠海马 GABA 能中间神经元。这些细胞能整合到已有的神经元网络中，并向附近的兴奋性细胞提供抑制性突触后信号，从而减少致痫过程。

通过星形胶质细胞发挥作用

• 调节神经元稳态等：NSC 可以分化为星形胶质细胞，星形胶质细胞在调节神经元稳态、神经炎症和突触活动方面发挥关键作用，还可分泌抗惊厥保护蛋白，如胶质细胞衍生的神经营养因子（GDNF），直接减少癫痫发作。
• 抑制星形胶质增生：MSC 能抑制星形胶质增生，而星形胶质增生是对与神经炎症相关的病理状况的一种反应，抑制其增生有助于减轻神经炎症等不良影响。

减轻神经炎症和氧化损伤

癫痫发作会使活性氧（ROS）增加，导致神经元凋亡、细胞丢失和线粒体损伤，尤其是海马CA1锥体神经元易受氧化应激。移植的MSCs可以减轻癫痫持续状态（SE）小鼠的氧化应激和神经炎症，其衍生的外泌体（MSC – Exo）通过核因子红细胞2相关因子 2（Nrf2）信号传导防止神经炎症和氧化应激。Nrf-2作为一种抗氧化转录因子，可通过诱导抗氧化蛋白的表达来调节氧化还原稳态，从而减少神经炎症并促进抗氧化活性，创造有利于组织修复的环境。

结论

干细胞治疗是一个前景光明的新兴领域。长期以来，癫痫一直采用药物、手术或介入技术治疗，但在新兴疗法中，干细胞有可能提供一种强效有效的新方法来治疗这种疾病。动物模型实验表明，干细胞移植物具有惊人的抑制主要运动、电图和失神发作的能力，同时还表现出神经保护和再生特性。可以在 SE 发作之前和之后注射细胞，以获得不同的神经保护效果。最近，焦点已从动物来源的细胞系转移到使用人类来源的细胞，例如间充质细胞和成纤维细胞。已经进行了有限的人体试验，但随着证据的成熟，将积累的知识应用于临床试验中的人类将变得至关重要，以评估这种疗法对人类的安全性以及这些结果在现实世界中的应用效果如何。

主要参考资料：Alayli A, Lockard G, Gordon J, et al. Stem Cells: Recent Developments Redefining Epilepsy Therapy. Cell Transplantation. 2023;32. doi:10.1177/09636897231158967

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