近年来，干细胞治疗因其再生潜能成为研究热点，而帕金森病标志物的发现（如白细胞介素-1β、白细胞介素-2、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子α、干扰素γ等）则为精准治疗提供了新方向。这些发现表明，炎症因子在帕金森病（PD）治疗中起着关键作用，而涉及抗炎药物、体育锻炼和饮食调整、干细胞治疗的干预措施在缓解疾病进展方面已显示出良好的效果。

干细胞治疗帕金森病新策略：通过对神经炎症调控修复的多维进展

在本综述中，我们总结了识别与PD相关神经炎症相关标志物的最新进展，并探讨了目前治疗帕金森病的方法有哪些？重点解析干细胞疗法作为潜在治疗介质在帕金森病（PD）自然病程中对炎症损伤的调节作用[1]。

帕金森病的临床特征、流行病学与病理机制

帕金森病 (PD) 又称麻痹性震颤，是一种神经退行性疾病，主要特征是运动迟缓、僵硬和震颤。除了运动症状外，PD患者还经常出现非运动症状，包括嗅觉丧失、便秘、排尿功能障碍、直立性低血压、记忆力减退、抑郁、疼痛和睡眠障碍。尤其是认知功能障碍，会严重降低患者的生活质量。

帕金森病的患病率在全球范围内不断上升。中国一项全国性社区研究报告称，60岁以上的老年人中1.37%患有帕金森病，估计有362万患者。这些数据强调了帕金森病的负担日益沉重，预计随着人口老龄化，帕金森病的负担还会进一步增加。

尽管进行了广泛的研究，但PD的确切病因仍不清楚。目前的理解表明，PD的主要病理特征包括黑质中多巴胺能神经元的退化和死亡，以及脑内路易氏体的形成。这些变化导致纹状体中多巴胺 (DA) 水平显著下降，从而导致患者出现神经系统症状。然而，这些过程背后的确切机制尚不完全清楚。

神经炎症被认为是PD整个发展过程中的关键病理特征。小胶质细胞和星形胶质细胞的激活以及随后细胞因子和活性氧 (ROS) 的释放会导致神经系统中的神经炎症，破坏血脑屏障并加剧DA神经元死亡。深入了解帕金森病中的神经炎症对于开发有效的治疗方法至关重要。

神经炎症在帕金森病中的作用

神经炎症的双重角色及其与PD的关联

血脑屏障（BBB）传统上被认为将中枢神经系统（CNS）与外周循环隔离，形成免疫豁免区。然而，CNS在损伤或感染中可触发炎症反应。神经炎症通常是慢性而非急性反应，是CNS内的一种保护机制。

然而，神经炎症可以产生保护作用和有害作用，具体取决于其强度和持续时间。适度的炎症有助于修复，而过度的炎性介质释放（如细胞因子、活性氧）会导致神经损伤，促进神经退行性疾病的发生。例如，在阿尔茨海默病（AD）中，神经炎症标志物胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平升高已被证实与疾病进展相关；缺血性卒中研究亦发现，代谢酶ACSL4通过促进铁死亡和神经炎症加重脑损伤。

神经炎症在PD中的核心地位与小胶质细胞的作用

神经炎症在帕金森病中占据核心地位。自1988年McGeer等首次在PD患者黑质区发现活化小胶质细胞以来，研究逐步揭示其病理作用：脑内MHC II阳性细胞增多提示抗原呈递异常，而PET成像显示PD患者中脑、丘脑等区域的TSPO水平显著升高，直接证实神经炎症与多巴胺能神经元退化的空间关联。

帕金森病相关的神经炎症与小胶质细胞密切相关。小胶质细胞是人类中枢神经系统的常驻细胞群，源自红细胞祖细胞，依赖于转录因子PU.1和干扰素 (IFN) 调节因子8 (IRF8) 信号传导。正常情况下，小胶质细胞通过缓慢增殖和长寿命维持体内平衡。

然而，在疾病发作时，它们会迅速增殖并进入激活状态。在中枢神经系统中，小胶质细胞与神经元相互作用，介导吞噬作用、细胞凋亡和非功能性突触的清除，从而保护神经元网络和大脑健康。在静息状态下，小胶质细胞表现出稳态表型，但当受到脑损伤或其他干扰触发时，它们会转变为反应状态，采用促炎性M1表型。这种转变导致ROS和促炎细胞因子的产生，例如白细胞介素 (IL)-6、IL-1β、一氧化氮合酶 (NOS) 和肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α), 导致神经元变性和PD进展。

星形胶质细胞与其他因素的协同作用

星形胶质细胞是中枢神经系统中最丰富的神经胶质细胞，在PD相关神经炎症中也起着至关重要的作用。这些细胞调节突触和神经元活动，维持血脑屏障的完整性，并确保正常的脑血流。在病理条件和炎症反应下，星形胶质细胞与小胶质细胞相互作用，放大免疫反应并激活凋亡途径，导致多巴胺能神经元死亡。作为炎症介质，星形胶质细胞产生细胞因子，如IL-1、IL-5、IL-6、TNF-α, 转化生长因子β, 白细胞介素-1α和IL-1β进一步推动帕金森病的进展。

此外，肠道菌群失调和单核细胞浸润等新兴因素也被证实通过调控免疫微环境加剧PD神经炎症。这些复杂的细胞互作与信号级联反应，构成了PD神经炎症的多维度机制网络。

目前，PD诊断主要基于症状，临床表现通常出现在疾病晚期，因此早期诊断具有挑战性。PD相关神经炎症的机制如图所示。图1鉴于神经炎症在整个PD进展过程中的作用，识别特定的炎症标志物为早期诊断和有针对性的治疗策略提供了广阔的前景。因此，我们系统地回顾了与PD相关的关键炎症因素，以提供可以指导临床实践的见解。

帕金森病 (PD) 的特征是多巴胺能神经元的损失和路易体的产生。神经炎症源于各种促炎因子的活动。

帕金森病中神经炎症的潜在炎症标志物

近几十年来，帕金森病的发病率不断上升，但诊断方法仍然主要基于症状，进展有限。这促使人们努力研究如何识别能够更清楚地区分帕金森病亚型并有助于及时诊断的生物标志物。先前的研究已经发现脑脊液 (CSF) 和血液标志物（如α-突触核蛋白、溶酶体酶、淀粉样蛋白和tau蛋白）是有价值的标志物。

鉴于帕金森病相关神经炎症与促炎因子之间已确定的联系，本节将根据最近的研究探讨这些因子作为帕金森病神经炎症生物标志物的潜力。

IL-1β——帕金森病神经炎症的关键介质与潜在标志物

白细胞介素-1 (IL-1) 家族由多种促炎和抗炎蛋白组成，其中IL-1β因其作为炎症的重要介质的作用而引人注目。与IL-1αIL-1主要位于有限细胞类型的膜上，因此在血液中很难检测到。IL-1β分泌到体液（如血液）中，使其更易于测量。

小胶质细胞是帕金森病神经炎症产生的核心，已被证明能增加IL-1β响应异常聚集而产生的α-突触核蛋白（α-Syn)。该过程涉及小胶质细胞中NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3) 炎症小体的激活，导致神经炎症加剧。因此，IL-1β被认为是PD中神经炎症的潜在标志物。

临床研究发现，早期和中晚期PD患者的IL-1β水平显著高于健康人群，且其血浆浓度与疾病严重程度（H-Y分期、UPDRS-III评分）呈正相关。此外，IL-1β基因多态性（如rs571556428位点）与PD风险存在关联，提示其遗传调控机制。尽管IL-1β作为非侵入性标志物具有潜力，但需结合其他指标构建综合预测模型以提高诊断准确性。

IL-2——免疫调控的双刃剑与PD治疗新方向

白细胞介素 (IL)-2是抗原激活T淋巴细胞的关键生长和存活因子，在免疫调节中起着关键作用。由于其免疫调节特性，IL-2已被广泛研究作为帕金森病和自身免疫性疾病的治疗靶点。

相关早期研究可以追溯到1996年，该研究报告称青少年PD患者脑脊液中的IL-2水平升高，但与对IL-2在癌症治疗中的广泛研究不同，尚未开发出针对IL-2的有效疗法。与IL-2在肿瘤免疫治疗中的广泛应用相比，其在神经退行性疾病中的机制研究仍显不足。

未来借助分子工程技术（如蛋白质定向改造），有望开发靶向IL-2信号通路的PD干预策略，例如调控T细胞过度活化或修复免疫稳态。

IL-6——帕金森病中神经炎症与铁代谢的双刃剑

白细胞介素-6（IL-6）是由单核细胞和巨噬细胞产生的多效性促炎因子，其表达受染色质结构、转录及翻译后修饰等多层次调控。在帕金森病（PD）中，IL-6通过JAK/STAT3和PI3K-PKB/Akt等信号通路参与疾病进程，其血清水平与铁调素显著正相关，提示神经炎症与铁代谢紊乱的相互作用。

临床研究表明，PD患者IL-6升高与抑郁症状缓解相关。同样，Green等人证明IL-6水平与PD患者的非运动症状有关。IL-6水平升高可能表明神经炎症处于增强状态，如果持续下去，则会导致小胶质细胞内质网的氧化应激。这种压力会触发小胶质细胞依赖性免疫反应，最终加剧PD进展。

但长期高水平IL-6可引发小胶质细胞内质网氧化应激，加剧多巴胺能神经元损伤。IL-6的保护性与致病性阈值尚不明确，需进一步研究其动态平衡机制。鉴于IL-6在保护和损伤方面的双重作用，其对PD神经炎症的确切影响仍不清楚。需要进一步研究以确定IL-6对PD患者产生保护性或有害结果的具体阈值。

TNF-α——症状严重性的潜在预测标志物

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）由巨噬细胞等分泌，在PD中通过失活维生素D受体（VDR）促进促炎表型，破坏血脑屏障并诱导外周T细胞浸润。研究发现，晚期PD患者TNF-α水平显著高于早期患者，并与UPDRS评分及认知衰退正相关。此外，TNF-α联合IL-1β、IL-18可作为PD疲劳症状的标志物（AUC=0.663），其水平随病程延长和年龄增长而升高。这些证据支持TNF-α作为补充标志物，用于优化基于症状的PD诊断模型。

IFN-γ——神经毒性与神经保护的双重角色

干扰素-γ（IFN-γ）由NK细胞、Th1细胞等免疫细胞分泌的多功能细胞因子，通过激活Toll样受体（TLR）驱动小胶质细胞向神经毒性表型转化，导致突触消除、氧化应激及神经元死亡。

在神经系统中具有双重作用：一方面通过激活小胶质细胞引发神经毒性反应（如突触损伤、氧化应激），可能参与帕金森病的神经炎症进程；另一方面适量的IFNγ可促进神经干细胞分化。

最新研究显示其水平降低与帕金森病患者的震颤严重程度相关，暗示其潜在的神经保护作用。该分子在帕金森病中的具体机制仍需进一步研究。 

在明确神经炎症的病理机制后，如何通过靶向干预缓解疾病进程成为关键。接下来回顾治疗帕金森病的方法有哪些？展与挑战。

通过抗炎治疗帕金森病策略：从药物到干细胞疗法

神经炎症在帕金森病 (PD) 的发病和发展中起着关键作用。如前所述，各种促炎因子在PD中上调，这表明抗炎疗法可能是控制该疾病的关键组成部分。本节回顾了非甾体抗炎药 (NSAID)、饮食、运动和干细胞疗法对PD的影响。

NSAIDs——潜在神经保护作用的争议与前景

非甾体抗炎药（NSAIDs）通过抑制炎症反应可能降低帕金森病（PD）风险。Meta分析显示，非阿司匹林类NSAIDs（如布洛芬）可使PD风险降低13%-27%；选择性环氧合酶-2抑制剂塞来昔布（CXB）在PD模型中展现直接神经保护作用。

饮食干预——调控炎症通路的新策略

特定饮食模式（如生酮饮食、地中海饮食）通过调节神经炎症改善PD症状。生酮饮食通过诱导酮体生成激活Nrf2/HO-1抗氧化通路并抑制NF-κB促炎信号，在动物模型中减轻认知障碍；临床试验证实其可显著缓解PD患者非运动症状（如疲劳、抑郁）。

低脂饮食虽有效，但效果弱于生酮干预。饮食与炎症的关联为PD管理提供了非药物途径，但其长期依从性与个体化方案仍需优化。

运动疗法——抑制神经炎症的多重获益

规律运动通过调控GSK3β活性减少β淀粉样蛋白寡聚体沉积，并降低IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子水平，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞过度活化。

临床研究表明，12周跑步机训练可改善PD小鼠神经炎症，而130例PD患者的有氧运动干预能稳定皮质纹状体感觉运动网络功能并增强认知能力。运动不仅延缓疾病进展，还通过多靶点机制协同缓解炎症与氧化应激，是PD综合管理的重要非药物手段。

通过干细胞疗法阻断帕金森病中的炎症

基于细胞的疗法，无论是内源性还是外源性，通常都具有抗炎特性。运动和饮食调整等替代策略似乎也在促进内源性和外源性干细胞诱导抗炎反应方面发挥着重要作用，因此对包括帕金森病在内的神经炎症疾病具有独特的意义。采用当前的黄金标准疗法治疗患者并添加辅助干细胞疗法，加上前面提到的生活方式的改变，理想情况下可以隔离炎症，从而阻止神经退行性变。

2022年，权威期刊杂志《国际分子科学杂志》发表了一篇“通过干细胞疗法阻断帕金森病中的炎症”的文章。

文章表明：干细胞可以通过旁观者效应发挥作用，通过将小胶质细胞分化转移到M2并增加抗炎细胞因子来最大限度地减少这种神经炎症。

干细胞疗法的抗炎机制与工程化潜力

干细胞通过分泌抗炎因子与细胞存活分子（旁分泌效应）调控帕金森病（PD）神经炎症。间充质干细胞（MSCs）及其衍生的外泌体具有抗炎、抗氧化和神经营养特性，在PD动物模型中可抑制小胶质细胞活化并促进多巴胺（DA）能神经元功能恢复。例如，脐带间充质干细胞（hucMSCs）外泌体可减少神经元凋亡，恢复DA水平。

此外，干细胞可通过基因修饰增强疗效，如靶向LRRK2 G2019S突变（PD常见遗传风险）相关通路，调控干扰素-γ（IFN-γ）信号以平衡免疫损伤与修复。

帕金森病治疗新范式：神经炎症调控与干细胞再生的协同策略

目前的黄金标准治疗方法，如左旋多巴-卡比多巴和 DBS，可能会加剧炎症，因此患者可能会受益于基于抗炎细胞的治疗，例如移植人类干细胞或干细胞衍生的DA神经元。除了抗炎特性外，这些治疗方法还受益于其固有的多功能性，在某些情况下，它们既可以下调炎症，又可以同时促进再生。将现有疗法与新兴的干细胞疗法和生活方式改变相结合，以促进干细胞介导的神经炎症隔离，似乎是一个有前途的新方向，值得进一步研究。

综上所述，帕金森病治疗已从单一靶点干预转向神经炎症调控与神经再生修复的协同策略。通过解析IFN-γ等分子在小胶质细胞激活与干细胞分化中的双向调控机制，结合多组学生物标志物筛选，帕金森病治疗正迈向精准医学时代。这一范式构建了免疫微环境重塑、神经环路修复与个性化预警的三维治疗体系。 

未来需进一步深化基础研究向临床转化的桥梁建设，加速新型治疗靶点的验证与个体化治疗方案的开发，为帕金森病患者带来更具前景的治疗选择。

主要参考资料：

[1]:https://europepmc.org/article/MED/39801407#b35

[2]:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9456021/

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