多能干细胞的自我更新能力及其分化为人体几乎所有细胞类型的潜力，使其成为制造临床级细胞疗法的宝贵起始材料。神经退行性疾病的特征是神经元结构或功能的逐渐丧失，常导致神经元死亡。由于中枢神经系统的退化，这会导致认知、运动和生理功能的渐进性下降。

在过去二十年中，全面的临床前有效性（概念验证）和安全性研究推动了多能干细胞针对多种神经退行性疾病的首次人体I-II期临床试验的启动。

多能干细胞治疗逆转神经退行性疾病：临床数据揭示神经修复新突破

近日权威期刊杂志《Advanced Drug Delivery Reviews》发表了一项多能干细胞衍生细胞疗法在治疗神经退行性疾病的临床研究成果的文章[1]。

研究成果发现多能干细胞治疗神经退行性疾病的临床价值在于其具备自我更新与分化为神经元及胶质细胞的能力，可通过替代受损细胞、分泌神经营养因子修复中枢神经系统。

在这篇综述中，我们探讨了源自多能干细胞的神经干细胞移植治疗神经退行性疾病的基本原理和挑战。

其次，我们还重点介绍了为这些试验获得监管部门批准铺平道路的关键临床前研究。

此外，我们还概述了迄今为止在治疗脊髓损伤 (SCI)、帕金森病 (PD) 和肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 等神经退行性疾病方面进行的临床试验的进展和状态，这些试验将为开发针对其他神经系统疾病（包括阿尔茨海默病和癫痫）的新型细胞疗法铺平道路。

什么多能干细胞

多能干细胞（Pluripotent Stem Cells）是一类具有高度分化潜能的干细胞，能够分化成几乎所有类型的体细胞（如神经细胞、心肌细胞、肝细胞等），但无法像全能干细胞（如受精卵）那样独立发育成完整的生命体。

多能干细胞是具有两个主要关键特征的幼稚细胞群；

• 分化潜力：多能细胞可以分化为三个胚层（外胚层、内胚层和中胚层），可产生200多种人体细胞类型；
• 自我更新能力：多能干细胞在适当条件下可以无限复制，同时保持其多能性。这些特性使PSC适合用作治疗应用所需的大规模细胞制造的起始材料。

PSC有两个主要来源：胚胎干细胞 (ESC) 和诱导多能干细胞 (iPSC) 。

hPSC作为临床起始材料的标准化要求

随着领域发展，人类多能干细胞（hPSC）作为细胞分化起始材料的监管标准化建议正在制定。标准化要求包括全面的质量检测，以支持向FDA或EMA提交的临床申请（如IND/CTA）或上市申请（如BLA/MAA）。hPSC批次的放行标准需涵盖：

• 多能性标志物高表达（如SSEA-3/4、TRA-1-60/81及转录因子OCT4/SOX2/NANOG）；
• 基因组稳定性验证（核型分析、NGS/CGH检测SNP/CNV等亚核型变异）；
• 分化潜能评估（体外/体内三胚层分化能力，如畸胎瘤实验）；
• 其他检测（细胞形态、无菌性、表观遗传特征及免疫原性）。

临床级hPSC是治疗神经退行性疾病的神经细胞衍生基础。

中枢神经系统与神经退行性疾病

中枢神经系统（CNS）由大脑（含视网膜）和脊髓组成，是控制人体功能的核心网络，CNS的关键细胞群包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞。这些细胞群中的任何一个或多个出现任何功能障碍或损伤都可能导致神经退行性疾病。

神经退行性疾病是一组异质性疾病，其特征是神经元的结构、功能或活力逐渐丧失。这些疾病常常导致严重的临床功能障碍，包括认知能力下降、运动功能障碍和感觉缺陷。神经退行性疾病的发病机制复杂，涉及细胞自主（神经元内部的内在缺陷）和非细胞自主（邻近细胞受外界因素影响）机制。

神经元丢失通常会导致严重的临床症状，包括运动功能障碍，如肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 、帕金森病 (PD) 和脊髓损伤 (SCI) 等疾病所见，以及认知能力下降和行为改变。

目前疗法（如AD的胆碱酯酶抑制剂、PD的L-DOPA）仅缓解症状，亟需能延缓或逆转疾病进展的修饰疗法（DMTs）。

再生医学的细胞来源与监管框架：多能干细胞疗法的多学科协同发展

旨在替代、修复或再生受损细胞和组织以恢复正常功能的再生医学，可能成为治疗神经退行性疾病有效的方式。可移植的人CNS细胞（包括神经元和胶质细胞）来源包括人多能干细胞（hPSC）、人胎儿脑组织、体细胞直接重编程及间充质干细胞向神经谱系的部分转化。

PSC的独特性质使其优于其他细胞来源，PSC更易于获取且能够无限自我更新，从而可以大规模生产中枢神经系统细胞。这对于满足每个患者需要数百万至数十亿个细胞的临床应用需求尤为重要。此外，PSC具有分化成任何神经元亚群（例如多巴胺能神经元、运动神经元等）和神经胶质细胞的潜力。这种多功能性使得能够针对特定的神经退行性疾病衍生出“量身定制的”细胞类型。这些潜在的细胞疗法从临床试验到应用非常复杂，需监管机构、临床医生、科研界和制药行业的多学科协作。

随着该领域的发展，FDA和EMA等监管机构制定了严格的监管指南。这为开发用于治疗神经退行性疾病和其他适应症的多能干细胞 (PSC) 衍生细胞疗法提供了监管指南。该指南涵盖了产品开发的几个关键方面，以确保安全性、有效性和质量。

其中涵盖三大方面：

• 临床前研究（GLP条件下的毒性、致瘤性、免疫原性评估）；
• CMC流程（GMP标准下的原料、工艺及质量控制，如无菌性、细胞纯度/活性、核型分析等）；
• 临床试验设计（终点指标、患者筛选、统计分析等）。

迄今为止，只有有限数量的细胞疗法出现并进入监管部门批准的首次人体临床试验。在这篇评论中，我们将重点介绍目前正在进行临床研究的针对神经退行性疾病的关键细胞疗法，并讨论成功开发和临床转化所需的基本临床前和制造考虑因素。

多能干细胞治疗脊髓损伤的研究进展

脊髓损伤 (SCI) 是一种由脊髓损伤引起的严重疾病，会导致损伤平面以下的运动、感觉和自主神经功能丧失。人们探索了各种干预措施，包括使用糖皮质激素、电压门控通道调节和四环素类抗生素进行治疗。目前，尚无FDA批准的治疗方法可以有效逆转SCI造成的神经功能缺损。

细胞疗法是一种有前景的策略：注射能够与受损脊髓实质相互作用、产生神经营养因子、刺激血管形成并诱导脱落轴突髓鞘再生的神经细胞是一种有前途的SCI治疗方法。

第一个利用人类胚胎来源的靶细胞进行的开创性临床试验是由Geron公司于2010年进行的，该试验基于加州大学Hans Keirstead实验室的研究成果（NCT01217008）。该技术后来被Lineage细胞治疗公司收购，该公司继续开发基于少突胶质细胞前体细胞 (OPC) 的疗法。

在这些临床前结果的支持下，FDA批准了使用hPSC衍生细胞的首个IND，用于首次人体1期临床试验。在该临床试验中，评估了在脊髓损伤 (SCI) 患者中移植源自hESC的人类少突胶质细胞祖细胞 (LCTOPC1) 的安全性。该试验是一项开放标签、非随机、非盲、非安慰剂对照研究，旨在确认向脑实质内注射200万个LCTOPC1细胞的安全性并监测神经功能的变化。

与较短的随访时间一致，10年随访的结果表明没有与LCTOPC1细胞疗法相关的严重不良事件 (SAE)。没有证据表明肿块大小或神经系统退化有差异，并且脊髓病变面积没有扩大。同样，T2MRI信号变化也表明了损伤部位病变形成的预期变化。作为NCT05919563（一项延伸临床试验）的一部分，正在进行长达15年的长期随访。

根据安全性临床结果，启动了一项有25名患者参与的开放标签、剂量递增（1-2千万个细胞）多中心临床试验 (NCT02302157)。一年的随访显示，所有参与者都面临至少一次不良事件 (AE)，报告了29起严重AE，其中少数事件与移植手术和免疫抑制有关。

所有参与者的MRI扫描结果均未显示肿块、炎症引起的病变或脑室系统肿块的变化。一年后，96%接受治疗的患者至少一侧身体恢复了至少一个水平的神经功能，32%的患者至少一侧身体恢复了至少两个水平的神经功能。近日日本iPS细胞治疗脊髓损伤取得重大突破：通过诱导多能干细胞转换为神经干细胞，日本研究小组称干细胞治疗有助于改善脊髓损伤

这些结果支持LCTOPC1对颈椎SCI后参与者的安全性。作为延伸临床试验 (NCT05975424) 的一部分，正在进行长达十年的长期随访。图1总结了针对SCI进行的临床试验。

多能干细胞治疗帕金森病（PD）的研究进展

帕金森病（PD）是最常见的神经退行性疾病之一，其特征是产生并释放神经递质多巴胺的特定神经细胞死亡。这些多巴胺能神经元从中脑黑质投射至纹状体，负责协调平滑且平衡的肌肉运动。多巴胺能神经元死亡会导致运动症状，如静止性震颤、运动迟缓、肌肉僵直和姿势不稳；非运动症状包括认知改变、情绪障碍、睡眠紊乱及自主神经功能失调。

目前，药物治疗主要通过补充多巴胺或激动剂，或抑制多巴胺降解实现，但仅为对症治疗且效果不持久，无神经保护作用。胚胎细胞移植曾被尝试但疗效不稳定，且存在伦理与技术局限。多能干细胞衍生的多巴胺细胞疗法有望突破这些瓶颈，成为更具潜力的治疗手段。

首个使用iPSC/hESC来源多巴胺神经元治疗帕金森病的临床试验

1、日本团队（iPSC来源神经元）

2018年，日本京都大学Jun Takahashi团队开展了全球首个使用人诱导多能干细胞（iPSC）分化的多巴胺神经元治疗帕金森病（PD）的I/IIa期临床试验（UMIN000033564/JMA-IIA00384），获IRB和日本PMDA批准。其核心技术包括：

• 分化优化：通过分选Corin阳性细胞（底板标志物）提高多巴胺神经元分化效率；
• 临床前验证：在6-OHDA损伤大鼠模型中，移植细胞整合入宿主脑部并改善运动功能；免疫缺陷小鼠中未观察到畸胎瘤或致瘤性；在PD猴模型中，移植细胞存活至少2年。

临床试验的目的是“评估将人类iPS细胞衍生的DA祖细胞移植到PD患者壳核中的安全性和有效性”。这是一项对7名患者进行的单组、非随机、开放的I/II期研究。 每次注射约有200,000个细胞以球体形式注射到大脑的壳核区域（共注射12次，约240万个细胞）。初步报告显示，该程序耐受性良好，没有严重不良事件。旨在评估移植细胞存活率及其对运动症状影响的后续研究正在进行中。

2、中国团队（hESC来源神经元）

2017年，中国科学院王等团队启动首个人胚胎干细胞（hESC）衍生的神经前体细胞治疗PD的I/II期试验（NCT03119636）。

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临床前研究显示：MPTP诱导的PD猴模型中，移植后行为改善持续≥2年，且无肿瘤形成；

此外，临床试验计划纳入50例患者，通过立体定向纹状体内单次注射给药，但迄今未公开后续结果。

Cyto Therapeutics的帕金森病I期临床试验（hpSC来源神经干细胞）

2021年6月30日，一家总部位于加利福尼亚州的临床阶段生物技术公司，致力于开发基于干细胞的疗法和生物医学产品，宣布成功完成其剂量递增1期临床试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT02452723），试验对象为12名患者。评估其主要候选药物ISC-hpNSC®用于治疗帕金森病 (PD) 的安全性、耐受性和初步疗效。

临床试验设计：开放标签、剂量递增研究（30/50/70百万细胞/剂量，每组4人），随访5年（总数据收集6年）；细胞通过MRI引导立体定向手术植入尾状核、壳核和黑质。

中期结果（公司报告）：

• 安全性：移植后1年无肿瘤、感染或严重不良事件（SAEs）；
• 初步疗效：6个月时，第二剂量组（50M）在Hauser运动日记、PD生活质量评分和临床总体印象中优于低剂量组，呈现剂量依赖性改善；

此外，公司新闻稿指出，所有三个剂量组均未发生与ISC-hpNSC®细胞移植相关的严重不良反应，显示至少12个月随访后的高安全性。

BlueRock Therapeutics的帕金森病I期临床试验（hESC来源多巴胺神经元疗法）

2021年，拜尔启动了针对12名晚期帕金森病（PD）患者的I期临床试验，评估其MSK-DA01（BRT-DA01/Bemdaneprocel）细胞疗法的安全性与初步疗效。该疗法采用人胚胎干细胞（hESC，WA09系）分化的中脑多巴胺神经元，经大规模生产后冷冻保存用于临床。

该项I期临床试验 (NCT04802733) 旨在评估MSK-DA01细胞疗法治疗晚期帕金森病的安全性和耐受性。

在这项研究中，受试者在全身麻醉下接受DA神经元移植到壳核。为患者提供为期一年的免疫抑制治疗。在两年内评估了安全性、细胞存活率（通过MRI和PET扫描）、耐受性和对PD进展的临床效果。

研究结果发表在该公司的新闻稿中，显示DA神经元移植对所有12名患者都是安全且耐受性良好的。此外，研究显示治疗后至少一年有细胞存活的证据（经PET扫描证实）。高剂量组患者的运动症状改善程度更大。

截止日前，在拜尔官网获悉的信息得知，该公司2025年1月13日宣布——计划启动其帕金森病研究细胞疗法bemdaneprocel的III期临床试验。这项名为exPDite-2的注册试验预计将于2025年上半年开始，将成为神经退行性疾病同种异体细胞疗法开发的重要里程碑。

Stem-PD临床试验：hESC来源多巴胺细胞治疗帕金森病的安全性与剂量探索

研究背景与设计：由瑞典Skane大学医院主导的STEM-PD试验（NCT05635409，EudraCT 2021–001366-38）是一项多中心、单臂、剂量递增的I期研究，旨在评估人胚胎干细胞（RC17 hESC系）分化的多巴胺细胞（STEM-PD产品）经壳核内移植治疗帕金森病的安全性与耐受性。

该试验于2022年启动，共纳入8名患者，分两个剂量组：

• 低剂量组：每侧壳核移植354万细胞（预估最小治疗剂量）；
• 高剂量组：剂量加倍（708万细胞/侧）。

临床终点与评估指标

• 主要终点（移植后12个月）：严重不良事件（SAEs）发生率；颅脑MRI排除占位性病变。
• 次要终点（移植后36个月）：运动功能：MDS-UPDRS III、移植诱导的运动障碍（GIDs）；认知与生活质量：MoCA、HVLT-R、PDQ-39等量表；非运动症状：PD NMSS（30分标准化量表）。

2024年，申办方公布，第一次试验获得了积极的初步安全结果，从而可以评估下一次临床剂量。

2023-2024年新增多能干细胞治疗帕金森病的临床试验概览

1.Aspen Neuroscience的ANPD001试验（NCT06344026）

ANPD001（自体iPSC衍生的DA神经元）治疗帕金森病的1/2a期研究 （NCT06344026）由Aspen Neuroscience赞助。

该试验（NCT06344026）是一项开放标签、剂量递增的试验，将ANPD001多巴胺能前体细胞双侧注射到壳核。移植后5年内（通过脑部MRI和PET成像扫描）将评估对帕金森病症状、安全性和耐受性以及细胞存活率的影响。

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将评估长达一年至五年的主要结果安全性，即治疗出现的不良事件的发生率和严重程度（安全性和耐受性）。随后每年通过电话评估安全性和耐受性，持续10年（总随访期为15年）。

2.自体iPSC多巴胺神经元移植试验（NCT06422208）

该项1期临床试验 (NCT06422208) 针对6名接受自体iPSC衍生多巴胺神经元移植治疗帕金森病的患者，该试验基于Penelope J. Hallett博士的工作。

在该试验中，将评估将冷冻保存的中脑 多巴胺神经元移植到PD患者的壳核后进行自体移植的安全性。将在移植后12个月和18个月测量严重不良事件的发生率。此外，将在移植后18个月分析次要疗效运动表现，研究结果预计在2027年公布。

3.加州大学圣地亚哥分校的CT1-DAP001试验（NCT06482268）

该试验是一项单中心、开放标签、非对照试验。本研究的主要目的是通过确定在双侧壳核中移植约4.2–5.4×106个多巴胺能祖细胞后不良事件（尤其是移植物扩张）的发生率和严重程度，评估CT1-DAP001（人类iPS细胞衍生的多巴胺能祖细胞）对七名PD患者的安全性。

其他目标是通过评估帕金森病症状和临床严重程度或进展来评估CT1-DAP001的疗效。

4.S.Biomedics的A9-DPC试验（NCT05887466）

该项临床试验（NCT05887466）是一项开放标签、单中心、单剂量、剂量递增、I/IIa期试验，旨在评估胚胎干细胞衍生的A9多巴胺祖细胞（A9-DPC）治疗PD患者的安全性和探索性疗效，该试验由S.Biomedics赞助。这项研究基于Dong-Wook实验室进行的临床前工作。

最多12名患者将接受两种剂量的治疗，3.15×106个细胞（低剂量）和6名受试者接受6.30X10^6个细胞（高剂量）。将收集长达96周（约2年）的主要结果安全性指标和次要疗效指标（如MDS-UPDRS总分、K-MMSE Hoehn&Yahr量表等），并与基线（治疗前）进行比较分析。

多能干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的研究进展

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，特征为上下运动神经元（MNs）的进行性丧失，导致肌肉瘫痪，患者通常在发病后3-5年内因呼吸衰竭死亡。现有药物（利鲁唑和依达拉奉）仅能轻微延缓疾病进展，亟需能靶向病理机制的新型疗法。

近年研究表明，星形胶质细胞通过非细胞自主机制（如谷氨酸毒性、氧化应激调控失败）参与ALS发病机制中发挥作用。这为细胞治疗提供了新靶点。

AstroRx®星形胶质细胞疗法：从实验室到临床

临床前研究突破

以色列公司Kadimastem开发的AstroRx®是一种人胚胎干细胞（hESC）分化的功能性星形胶质细胞，其作用机制包括：

• 谷氨酸摄取缓解兴奋性毒性
• 神经营养因子分泌（GDNF、BDNF等）
• 免疫调节与运动神经元保护

在hSOD1G93A转基因ALS小鼠模型中，鞘内注射AstroRx®显著延迟疾病发作并改善运动功能，且细胞在CNS内长期存活（9个月）而无器官迁移。

人胚胎干细胞治疗渐冻症的I/IIa期临床试验（NCT03482050）

在Izrael等人研究结果的支持下，进行了一项I/IIa期 (NCT03482050)、开放标签、剂量递增临床研究，以评估AstroRx®鞘内移植对ALS患者的安全性、耐受性和治疗效果。

结果表明，鞘内注射1亿或2.5亿个AstroRx细胞的AstroRx®耐受性良好且安全，12个月的随访后未出现与治疗相关的不良事件 (AE)。此外，研究表明，在两个队列中，在服用AstroRx®3个月后，ALSFRS-R下降速度显著减缓，并在6个月和12个月的评估中恢复到治疗前的速度。鞘内注射后效果至少持续三个月。

AstroRx对ALS有什么作用？

AstroRx是一种基于细胞的研究性疗法，目前正在进行肌萎缩侧索硬化症(ALS) 的早期临床试验。该疗法旨在通过防止神经细胞进一步受损来减缓ALS的进展。

该疗法由Kadimastem开发，于2018年获得美国食品药品管理局的孤儿药资格，这提供了一系列激励措施来加速该疗法用于治疗ALS的开发。

治疗快照

治疗名称：	AstroRx
注射方式：	鞘内（椎管内）注射
临床测试：	已在以色列完成1/2a期试验；正在计划在美国进行2a期研究

基于这些结果，该公司公布FDA已批准下一步II期临床试验的IND。计划中的临床试验是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的2a期研究，为期6个月，随后进行6个月的开放标签扩展，以评估对30名ALS患者重复鞘内注射冷冻保存的AstroRx®的安全性、有效性和耐受性。

技术创新驱动多能干细胞神经细胞疗法的突破

当前技术进步通过三大方向推动多能干细胞（PSC）衍生神经细胞在再生医学中的应用：

1）单细胞RNA测序（scRNA-seq）、膜片钳测序等高分辨率技术实现神经元亚型精准分选，如小鼠内耳发育研究中鉴定的体感神经元亚型为听力损失治疗提供新策略；

2）3D类器官技术（如视网膜类器官、皮质类器官）模拟天然中枢神经系统结构，显著提升移植物与宿主神经网络的功能整合能力，实验显示其可形成血管化、电活动连接并参与宿主行为调控；

3）人工智能（AI）通过机器学习算法优化细胞分化方案、监控生产质量，结合高通量组学数据分析，加速疾病特异性表型解析和药物筛选。这些技术协同突破传统疗法局限，为帕金森病、脊髓损伤等神经退行性疾病提供更精准的细胞替代策略，同时也对技术标准化与伦理监管提出新挑战。

多能干细胞的临床转化的里程碑与未来使命

多能干细胞衍生细胞疗法在神经退行性疾病领域的探索已从实验室走向临床，为帕金森病、脊髓损伤等难治性疾病提供了前所未有的治疗新方式。尽管当前临床数据仍有限，但早期试验已展现出细胞替代的可行性与潜力 —— 例如，iPSC来源的多巴胺能神经元移植使帕金森病患者运动功能改善持续12个月以上。这些成果不仅验证了再生医学的科学逻辑，更标志着人类从“对症治疗”向“病因修复”的重大跨越。

作为再生医学新媒体工作者，我们既是见证者也是推动者。在遵循循证医学原则的同时，需以开放心态参与临床试验设计，关注患者报告结局（PROs）的真实反馈，将技术进步切实转化为患者福祉。

多能干细胞疗法的最终目标，不仅是延长生命长度，更在于重塑生命质量——让帕金森患者摆脱震颤束缚，使脊髓损伤者重获行走尊严。这一愿景的实现，需要科学界、产业界、监管机构与社会各界的共同努力，而临床视角的持续审视，将始终是指引方向的灯塔。

主要参考资料：

[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X25000109#b0310

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