帕金森病 (PD) 是一种常见的进行性神经退行性疾病，其特征是黑质多巴胺细胞死亡，临床表现多样，多发于老年人。尽管自最早尝试寻找PD治疗方法以来已过去两个多世纪，但该病仍是一个悬而未决的问题。鉴于此，细胞替代疗法是治疗PD的一种新策略。这种新方法旨在用新的多巴胺能 (DAergic) 神经元替换退化的多巴胺能神经元，或提供可分化为 DAergic神经元的新细胞来源。诱导多能干细胞 (iPSC)、间充质干细胞 (MSC)、神经干细胞 (NSC) 和胚胎干细胞 (ESC) 均是可用于移植治疗的细胞类型。最近，一些疾病修饰策略（例如细胞替代疗法）被提出，并结合其他治疗方法（例如利用天然化合物或生物材料）来修饰潜在的神经退行性疾病。

干细胞疗法治疗帕金森病：有何前景？

近日，国际期刊杂志《Current Stem Cell Research & Therapy》发表了一篇“Stem Cell Therapy for the Treatment of Parkinson’s Disease: What Promise Does it Hold?”的文章。

在篇文章中，我们讨论了干细胞治疗帕金森病的最新进展，并总结了支持这种方法的现有实验和临床证据。

帕金森病治疗瓶颈与再生医学突破：干细胞分泌多巴胺能神经元的研究进展

200多年前，詹姆斯·帕金森将运动障碍患者的运动症状归类为运动症状，几十年后，这种疾病被命名为帕金森病 (PD)。

帕金森病的病理机制与症状分型：从黑质神经元丢失到多系统功能障碍

目前，由于缺乏针对PD的某些治疗方法，加上人类社会的老龄化，人们不再重视发现有效治疗方法的重要性。全球约有1%的老年人口 (> 60岁) 患有PD的疾病。尽管PD治疗对患者很重要，但人类和其他哺乳动物的运动系统及其调节系统的复杂性，阻碍了显著的治疗进展。黑质 (SN) 区域多巴胺能 (DAergic) 神经元的大量丢失和α-突触核蛋白 (α-Syn) 在神经元内积累被认为是PD出现的主要病理原因。

根据症状表现，帕金森病通常分为运动型和非运动型两种亚型。运动型帕金森病的表现为肌肉运动迟缓、僵硬和震颤。而非运动型帕金森病的症状包括嗅觉减退、睡眠障碍，甚至胃肠道功能障碍。

传统治疗困境：药物与手术的短期缓解与长期局限

药理学策略是利用多巴胺受体激动剂和多巴胺前体（例如 L-3,4-二羟基苯丙氨酸 (L-DOPA)）缓解PD症状最常见且是早期常用的方法，它可以恢复PD初期的大多数运动功能障碍。由于在上述区域植入电极可以改善大鼠的PD症状，因此像对丘脑底核和苍白球区域进行深部脑刺激这样的手术方法并不常见。

因此，目前的PD治疗方法并不完全有效。此外，随着病情进展，治疗方法不仅会失去恢复效率，还会出现副作用，例如 L-DOPA引起的运动障碍。同样，PD患者的药物耐受性也不同，因此随着PD随时间的进展，对药物的调整需求也随之增加。另一方面，大多数PD患者是患有伴随疾病的老年人，他们已经在服用几类药物；因此，他们面临药物相互作用或禁忌症的风险。这个问题凸显了发现有效且持久的治疗方法的必要性。

再生医学新纪元：干细胞疗法联合生物材料驱动多巴胺重建神经网络

基因治疗、免疫治疗和细胞替代疗法等疾病改良策略被认为是治疗多种神经系统疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、脑卒中、多发性硬化症和脊髓损伤）的有效方法。对于帕金森病，基因治疗在试验中没有显著效果，免疫治疗的安全性和耐受性问题导致其临床应用有限。

然而，细胞替代策略旨在将新的DA能神经元整合到已有的网络中。这可以支持SN区域受损的神经网络并恢复纹状体多巴胺水平。最初，胎儿DA能细胞移植用于治疗帕金森病患者是在80年代后期进行的。这项研究的良好结果引起了人们对在帕金森病临床试验中使用细胞替代疗法的更多关注。近几十年来，随着发育生物学领域的发展，各种类型的干细胞，例如胚胎干细胞 (ESC)、间充质干细胞 (MSC)、神经干细胞 (NSC) 和诱导性多能细胞 (iPSC)，已被用于神经组织再生。

本综述将仔细研究基于干细胞的帕金森病 (PD) 治疗的实验、临床前研究（表1）和临床研究（表2），以期为未来富有成效的治疗开辟方向。我们还将探讨分泌蛋白组和​​生物材料作为帕金森病再生医学的创新替代工具。

临床研究	已开始	临床进展	阶段	临床试验人数	位置	Clinicaltrials.gov ID
异基因骨髓间充质干细胞治疗特发性帕金森病	2017年11月1日	完全的	第一阶段	20	美国	NCT02611167
自体间充质干细胞移植治疗帕金森病	2009年7月	已终止	不适用	5	印度	NCT00976430
间充质干细胞移植至帕金森病患者	2011年10月	未知	第一阶段 第二阶段	20	中国	NCT01446614
脂肪干细胞治疗帕金森病的疗效数据	2014年7月	未知状态	–	75	美国	NCT02184546
在帕金森病 (PD) 患者中使用分化为神经干细胞 (NSC) 的间充质干细胞 (MSC)。	2018年6月1日	活跃，不招募	第一阶段 第二阶段	10	约旦	NCT03684122
脐带间充质干细胞治疗帕金森病	2018年1月10日	受邀报名	第一阶段	20	中国	NCT03550183
培养同种异体成人脐带间充质干细胞治疗帕金森病的安全性	2022年1月	尚未招募	第一阶段	20	安提瓜和 巴布达	NCT05152394
利用人类干细胞修复帕金森病大脑	2014年5月	未知	第一阶段	8	墨西哥	NCT02780895
IIa 期随机安慰剂对照试验：间充质干细胞作为 iPD 疾病修饰疗法	2020年11月9日	活跃，不招募	第 2 阶段	45	美国	NCT04506073
一项旨在确定将干细胞衍生的多巴胺神经元移植到帕金森病患者大脑中的安全性和耐受性的试验	2022年12月	招聘	第一阶段	8	英国	NCT05635409
帕金森病（早期和中度）随机双盲临床试验	2021年6月28日	活跃，不招募	第 2 阶段	24	美国	NCT04928287
使用同种异体 HB-adMSCs 治疗帕金森病的临床试验（早期和中度帕金森病）	2021年7月16日	招聘	第 2 阶段	60	美国	NCT04995081
评估特发性帕金森病患者自体线粒体移植的安全性、耐受性和有效性	2023年3月1日	尚未招募	第一阶段	9	–	NCT05094011
人胚肺干细胞立体定向移植治疗帕金森病	2020年10月8日	活跃，不招募	第一阶段早期	3	中国	NCT04414813
利用细胞技术治疗帕金森病	2017年7月1日	招聘	第二阶段|第三阶段	50	白俄罗斯	NCT04146519
自体神经干细胞治疗帕金森病的研究	2019年2月1日	未知状态	第一阶段早期	10	–	NCT03815071
将 hAESC 精确移植到心室治疗帕金森病。	2022年12月2日	尚未招募	第一阶段早期	12	中国	NCT05435755
使用[18F] FDOPA PET/CT监测帕金森病患者胎儿多巴胺移植的有效性	2016年10月	未知状态	–	三十	加拿大	NCT02538315
评估帕金森病患者神经干细胞安全性的研究	2016年7月	未知状态	第一阶段	12	澳大利亚	NCT02452723
人类胚胎干细胞衍生的神经前体细胞治疗帕金森病的安全性和有效性研究	2017年5月	未知状态	第一阶段|第二阶段	50	中国	NCT03119636
MSK-DA01细胞疗法治疗晚期帕金森病的1期安全性和耐受性研究	2021年5月3日	活跃，不招募	第一阶段	12	加州大学欧文分校（美国加利福尼亚州奥兰治市）|威尔康奈尔医学院（美国纽约州纽约市）|多伦多西部医院（加拿大安大略省多伦多市）	NCT04802733
评估人类神经干细胞治疗帕金森病的安全性和有效性的研究	2017年4月15日	未知	第 2 阶段 第 3 阶段	12	苏州大学附属第二医院神经内科，江苏省苏州市	NCT03128450

干细胞治疗在帕金森病中的应用

传统上，干细胞被描述为具有分化成特定谱系的自我更新细胞群。在帕金森病 (PD) 方面，多项研究表明，干细胞可从特定解剖区域或发育阶段转化为具有 DA 能功能的神经元（图1），例如

(1)从囊胚内细胞团分离的胚胎干细胞 (ESC)，

(2)从成体体细胞重编程获得的诱导多能干细胞 (iPSC)，

(3)从胎儿中脑分离的神经干细胞 (NSC)，以及

(4)从骨髓、脂肪组织、脐带血、胎盘和羊水中分离的间充质干细胞 (MSC) 。

从人类胎儿腹侧中脑分离的神经干细胞 (NSC) 可分化为多巴胺能 (DAergic) 神经母细胞。此外，从重编程的体细胞成纤维细胞、HLA 匹配的供体或患者获得的囊胚干细胞 (ESC) 和诱导性多能干细胞 (iPSC) 也是可分化为DAergic神经元的多能细胞。此外，DAergic 神经元可以通过成纤维细胞直接转化产生。骨髓间充质干细胞 (MSC) 也可用于生成DAergic神经元。

移植前需要对细胞进行优化。

• 首先，建立可通过形态学、电生理学和功能特性识别的功能性DA能细胞。
• 其次，壳核内至少有10×105个DA能神经元。
• 第三，重建与纹状体和宿主纹状体外网络内剩余DA能神经元的连接。
• 第四，恢复存活的 DA 能神经元并逆转运动功能障碍。
• 第五，消除 PD 患者的不良反应，例如肿瘤形成、免疫反应和移植物引起的运动障碍。

值得注意的是，干细胞通过提供营养信号，支持细胞群存活并替换丢失的细胞（图2）。

胚胎干细胞在治疗帕金森病中的应用

胚胎干细胞（ESC）作为多能干细胞，具备强大的增殖能力与三胚层分化潜力，可在体外通过神经营养因子诱导分化为中脑多巴胺（DA）能神经元。

基础研究表明，猴ESC来源的细胞球体移植能在MPTP诱导的帕金森病（PD）猴模型中生成大量DA能神经元，显著改善神经症状；啮齿动物及人类 ESC 衍生的 DA 能神经元移植亦证实可缓解PD动物模型的行为缺陷。

然而，该疗法面临两大挑战：一是移植后DA能神经元存活率较低，二是未分化ESC可能引发肿瘤形成风险，后者可通过细胞分选技术或延长分化时间降低。2001年Freed等人的临床试验显示，人类ESC衍生的DA能神经元在严重PD患者体内存活，对年轻患者有临床益处但对老年患者无效。

近年来，基因表达技术被用于筛选预测移植成功的标记物，推动高效可移植ESC衍生DA能神经元分化方案的开发。

最新研究中，人类ESC来源的中脑细胞产品MSK-DA01在啮齿动物模型中展现出良好的安全性，无移植相关不良反应、异常生物分布及肿瘤形成，其 Ⅰ期临床试验已启动，成为首个基于ESC衍生多巴胺祖细胞的PD临床研究。这些进展为 ESC疗法在PD中的临床转化提供了关键依据，但其疗效优化与安全性评估仍需进一步探索。

• 人类胚胎干细胞治疗帕金森病临床试验公布：安全性获证，运动功能改善初现

诱导多能干细胞在治疗帕金森病中的应用

1. 技术优势与病理靶向性

诱导多能干细胞（iPSCs）通过重编程患者体细胞（如成纤维细胞）获得多能性，解决了同种异体移植的免疫排斥和胚胎干细胞（ESCs）的伦理争议。通过强制表达山中伸弥因子（如SOX2、OCT4等），iPSCs可分化为多巴胺能（DA）神经元，直接靶向帕金森病（PD）的核心病理——黑质区DA神经元丢失。分化培养基的优化使DA神经元高效生成成为可能，为细胞替代疗法提供了自体化、可扩展的细胞来源。

2. 临床前研究的突破与功能验证

在PD动物模型中，移植iPSCs衍生的DA神经元显示出显著疗效：啮齿类及灵长类模型均证实移植细胞可长期存活（最长2年），并与宿主神经网络功能性整合，改善运动障碍。例如，自体移植iPSCs衍生的神经祖细胞在MPTP诱导的帕金森猴模型中分化为神经元及胶质细胞，未引发免疫反应；人类iPSCs来源的DA神经元移植后，灵长类动物的自发运动能力持续改善，且轴突广泛支配宿主纹状体。研究还通过PET成像证实DA活性恢复与行为改善正相关，为疗效评估提供量化工具。

3. 临床转化进展与挑战

初步临床试验显示，自体iPSCs衍生的DA祖细胞移植可改善PD患者症状（如壳核移植后18-24个月症状缓解）。日本及美国的临床试验正进一步验证其安全性与有效性。然而，技术挑战仍存：需优化分化流程以避免未分化细胞残留（如通过化学清除法），并防止肿瘤风险。尽管iPSCs在表型可控性、伦理及后勤上优于胎儿组织，但其规模化生产、长期功能稳定性及成本效益仍需突破。未来方向包括结合分泌组学调控与生物材料支架，以实现更精准的神经环路重建。

• 日本：iPS细胞衍生的多巴胺能细胞治疗帕金森病的I/II期临床试验

神经干细胞治疗帕金森病

神经干细胞（NSCs）在帕金森病治疗中的潜力与机制

神经干细胞（NSCs）是中枢神经系统的多能祖细胞，主要分布于侧脑室下区和齿状回，可分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。尽管衰老和帕金森病（PD）会抑制内源性神经发生，但临床前研究表明，移植外源性NSCs或激活内源性NSCs可修复PD病理。

通过基因工程增强NSCs的神经营养因子（如脑源性神经营养因子BDNF）表达，其在PD动物模型中展现出双重作用：一方面分泌神经营养分子减轻α-突触核蛋白毒性，改善黑质纹状体损伤；另一方面分化为多巴胺能（DA）神经元或支持宿主DA能神经元存活。例如，移植基因修饰的NSCs至PD小鼠纹状体后，细胞定向迁移至黑质致密部分化为功能性DA神经元，显著改善运动缺陷。

神经干细胞的临床转化优势与协同策略

NSCs的独特优势在于低肿瘤风险及免疫排斥，且可通过调控微环境激活内源性修复机制。例如，注射NSCs至PD模型动物纹状体后，不仅直接补充DA神经元，还通过释放Wnt1信号激活抗氧化/抗炎通路，重塑神经微环境。联合神经营养因子（如CDNF）或药物（如褪黑激素）可进一步刺激NSCs增殖、迁移及分化。此外，NSCs移植可激活脑室下区（SVZ）的神经发生活性，促进内源性修复。尽管仍需解决移植细胞存活率及精准分化调控等问题，NSCs通过“替代+营养支持+内源性激活”的多靶点策略，为PD治疗提供了从病理干预到功能重建的创新路径。

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间充质干细胞在帕金森病中的应用

间充质干细胞在治疗帕金森病中的多机制潜力

间充质干细胞（MSCs）凭借其多向分化潜能、低免疫原性及无致瘤风险，成为帕金森病（PD）治疗的重要候选。其来源广泛（如脐带、骨髓、脂肪），其中脐带MSCs因无伦理争议和易获取备受关注，但存在存活率低、扩增能力有限等技术瓶颈。

临床前研究显示，MSCs可通过分化为多巴胺能（DA）神经元直接补充黑质纹状体系统，或通过旁分泌释放神经营养因子（如GDNF、BDNF）促进宿主神经元存活。例如，PD动物模型中，MSCs移植后不仅改善运动功能，还通过调控小胶质细胞M2表型增强α-突触核蛋白（α-Syn）清除，抑制神经炎症及tau蛋白异常磷酸化。

此外，MSCs通过激活自噬溶酶体通路降低α-Syn沉积，延缓DA神经元退化。尽管初步人体试验（如自体骨髓MSCs脑内移植）显示安全性，但疗效证据不足，且缺乏神经影像学验证移植细胞的分化与整合。

• 间充质干细胞治疗帕金森病的国内外临床研究进展

干细胞治疗帕金森病的优缺点

基于胚胎干细胞治疗帕金森病的策略存在多种局限性，包括无法获取源组织和伦理问题。此外，移植的ESC可能穿过血脑屏障 (BBB)、功能性地整合到异位脑区并释放活性因子，从而对中枢神经系统 (CNS) 产生不利影响。此外，将hESC及其衍生物移植到接受者的大脑中时，免疫排斥的风险会显著升高。

NSC的两个主要特点是具有广泛的自我更新能力和多能性，可根据目标区域和发育阶段产生神经谱系，包括神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。然而，获取足够量的成人人脑组织来制备足够的成人NSC是一个复杂的过程。尽管如此，与ESC相比，NSC移植在降低肿瘤发生和免疫排斥方面显示出明显的优势；因此，神经干细胞移植是治疗帕金森病的一种潜在方法。与胚胎干细胞 (ESC) 和神经干细胞 (NSC) 相比，MSC不受伦理和免疫排斥方面的阻碍。

然而，在MSC移植的临床试验中，这些细胞增殖不显著，这引发了人们对MSC移植疗法有效性的质疑。iPSC可能会增加肿瘤形成的风险。尽管如此，从帕金森病患者体内提取iPSC可以为自体移植提供良好的条件，从而显著降低移植物的排斥反应（表3）。

干细胞类型	核心优势	主要挑战	临床进展
ESCs	多能性最强，分化方案成熟	伦理争议、致瘤性、免疫排斥	仅限早期临床试验（如国际争议项目）
NSCs	神经谱系定向分化，低致瘤性	来源受限、扩增困难	临床前研究为主，少数I期试验
MSCs	安全性高、旁分泌效应显著	分化效率低、存活率差	多项I/II期试验，疗效待验证
iPSCs	自体移植、无伦理问题	致瘤风险、技术复杂度高	日本等国已启动临床试验

生物材料作为细胞递送和药物递送系统的应用

脑细胞移植的主要挑战包括细胞存活率低、整合不充分以及周围宿主环境的神经支配。这些局限性部分归因于成人脑无法为移植脑提供适当的物理和营养支持，这表明需要找到优化宿主组织的方法。支持移植物的一种有效策略是设计用于移植的生物材料。尽管帕金森病治疗的主要长期目标是制定预防神经退行性病变进展的策略，但再生医学为替换和/或重建神经回路提供了新的缓解疗法。

生物材料在细胞与药物递送中的关键作用

生物材料通过模拟天然细胞外基质（ECM）的三维结构，为移植细胞提供物理支撑与营养微环境，显著改善帕金森病治疗中细胞存活率低、整合困难等挑战。例如，可注射水凝胶凭借其类组织机械性能、生物相容性及可控降解性，成为细胞递送的核心载体——其多孔结构支持细胞粘附与营养运输，同时缓释抗炎因子以减轻宿主免疫排斥。纳米纤维支架则通过定向排列的纤维网络引导轴突生长，促进移植多巴胺能神经元与宿主神经网络的功能连接。此外，生物材料可作为药物控释平台，如负载神经营养因子（GDNF）或左旋多巴的支架，实现靶向递送与长效释放。

功能化生物材料的创新设计与应用实例

研究通过表面改性及复合策略优化生物材料性能：磁性纳米粒子/PLL涂层增强干细胞归巢效率；乳铁蛋白修饰的PEG-PLGA纳米颗粒提升药物跨血脑屏障能力。例如，聚乳酸-木葡聚糖复合支架结合GDNF缓释技术，在帕金森病小鼠中使移植祖细胞存活率提高40%，并促进纹状体神经再生。明胶-PANI水凝胶负载骨髓间充质干细胞（BMSCs）后，黑质区多巴胺能神经元数量增加2倍，行为学显著改善。3D打印的PLA/壳聚糖支架则实现左旋多巴14天持续释放，为长期症状控制提供新方案。

生物材料的协同治疗与精准调控潜力

生物材料不仅作为被动载体，更能主动调控微环境。温敏型水凝胶负载激活素B，在体温触发下精准释放药物，抑制神经炎症并减少α-突触核蛋白沉积。胶原-PEG复合支架局部递送神经生长因子（NGF），保护基底前脑胆碱能神经元免于退化。合成纳米纤维（如聚丙烯腈）构建的3D培养体系，支持神经母细胞分化为功能性多巴胺能神经元并形成突触网络。这些功能化设计将细胞替代、营养支持与病理干预整合，形成多靶点治疗策略。

综上所述，这些证据证实了基于生物材料的支架的功效以及在移植干细胞的附着、存活、增殖和分化过程中添加的功能性蛋白质的结合，这可能是支持细胞疗法治疗神经退行性疾病（如帕金森病）的一种有前途的策略。

干细胞治疗帕金森病的前景

帕金森病的局部损伤使其成为细胞疗法的理想候选对象。干细胞疗法旨在长期改善帕金森病患者的病情。因此，在制定治疗方案时，必须注意以下几点：

• a) 提高移植细胞的存活率；
• b) 增强其向病变区域的迁移能力；
• c) 确保其分化为DA能神经元的保真度；
• d) 防止其在功能性恢复后发生去分化。尽管自首批转化研究以来已过去三十多年，但将DA能神经元移植到帕金森病患者的脑部尚未成为帕金森病患者临床治疗的常规方法。

尽管如此，大量的研究已取得了显著的科学进展。一些临床试验表明，干细胞来源的移植神经元能够在帕金森病患者的脑部存活、生长并与宿主细胞建立功能性连接。尽管干细胞治疗神经系统疾病目前已取得进展，但仍存在一些重要问题存在争议。然而，用胎儿/成体干细胞替代DA能神经元可使PD患者的运动症状长期恢复。这一过程伴随着内在 DA 能神经元和其他神经元（包括与 PD 非运动症状相关的血清素能神经元）的逐渐丧失。不幸的是，这种疾病可以扩散到移植细胞中。

因此，有人提出 PD 可能是一种朊病毒样疾病。在这方面，应通过将细胞替代疗法与其他治疗药物相结合来制定治疗策略。例如，在受累脑区同时移植血清素能神经元来恢复血清素水平可以缓解非运动症状。此外，在临床转化之前，必须确信干细胞衍生的 DA 能神经元没有肿瘤形成风险。

目前，不同国家正在进行多项帕金森病细胞移植临床试验（表2）。由于帕金森病动物模型无法重现人体临床试验的结果，因此，将这些试验结果进行逆向转化可能有助于更好地治疗帕金森病。此外，大多数参加细胞移植试验的帕金森病患者都处于疾病晚期。

据估计，这些患者失去了超过2/3的DA能神经元。人们期望，在帕金森病早期进行细胞移植将比对症治疗更能延缓病情进展。据报道，移植的胎儿细胞中含有积累的α-syn，这可能会受到病理环境的影响。细胞移植疗法与疾病修饰策略相结合，可能在改善症状和阻止帕金森病进展方面取得成功。

结论

综上所述，在临床可控的帕金森病患者中，移植干细胞来源的DA能神经元需要细致入微的关注，从细胞提供阶段及其质量控制，到追踪移植DA能神经元的存活和行为、是否适合患者移植，以及确定移植部位的适宜环境。应考虑支持性药物治疗和康复治疗，以达到最佳疗效。

预防DA能神经元损伤和死亡是帕金森病（PD）治疗中一个颇具前景的目标，而单一药物疗法可能无法实现。由于帕金森病是一种多面性疾病，“单一疾病单一靶点”的观念可能是导致目前帕金森病治疗无效的原因。如今，疾病改善和神经保护相结合的策略越来越受到研究人员的关注。例如，将具有强抗氧化能力的天然化合物与干细胞疗法等疾病改善策略相结合，可以在帕金森病患者中获得有价值的转化成果。因此，建立多模式治疗方案或可为黑质纹状体DA能细胞的再生铺平道路。此外，干细胞分泌组等无需细胞移植的疗法可以调节DA能神经元的细胞活力，并已被提议作为一种潜在的干细胞疗法的替代治疗策略。

参考资料：干细胞疗法治疗帕金森病：什么前景 它成立吗？ |边沁科学 (eurekaselect.com)

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