干细胞终结炎症性肠病？8大问题解答揭秘细胞疗法如何改写治疗规则

近年来，细胞疗法为炎症性肠病（IBD）患者提供了突破性治疗方向，其核心机制在于通过免疫调节与组织修复双重作用重建肠道稳态。间充质干细胞（MSC） 作为主流策略，通过分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β）抑制Th1/Th17细胞过度活化，促进调节性T细胞（Treg）分化，并修复受损黏膜屏障。

中国在此领域进展显著，2018年至今已有3款干细胞新药（脐带/脂肪源MSC）获药监局批准。

然而，细胞疗法的规模化生产、长期安全性及成本控制（单疗程约30-50万元）仍是挑战。未来需优化归巢技术（如CCR9修饰提升靶向性）、开发缓释载体（如3D打印微球），并探索联合疗法（如与生物制剂联用），以推动细胞疗法成为IBD个体化治疗的新支柱。

本文旨在通过解答8大问题阐述细胞疗法在炎症性肠病领域的机制探索、临床转化及未解难题，为未来研究提供方向性见解^[1]。

01、为何业界开始关注用细胞疗法治疗炎症性肠病患者？

细胞疗法在炎症性肠病领域引发关注的核心原因在于突破了传统药物开发的根本局限。长期以来，单一分子或蛋白质的递送难题制约着治疗效果——如何精准递送活性物质至病灶部位始终是研发瓶颈。而自然界进化数亿年的活细胞天然具备双重优势：既能动态合成关键生物分子调控疾病进程（如抑制炎症或促进愈合），又自带”归巢本能”实现精准靶向递送。

于是新挑战转变为：如何识别维持有益或有害作用的特定细胞类型？

如何富集这些细胞？直到某天我们突然顿悟：或许细胞自身就能成为治疗载体。这彻底颠覆了疾病治疗的认知框架。

这一认知颠覆催生了治疗范式革新：细胞本身成为治疗载体后，不仅能替代昂贵的体外生物合成，更可同时调控多重分子通路（如免疫抑制与黏膜修复协同作用）。相较于实验室人工合成的模拟物质，细胞疗法直接利用患者体内天然存在的功能性细胞，通过驾驭细胞自身生物学机制，实现对复杂疾病网络的系统性干预，为炎症性肠病提供了前所未有的多靶点治疗可能。

02、目前针对炎症性肠病的细胞疗法研究聚焦于哪些细胞类型？

答：克罗恩病领域已应用多种细胞疗法。最广为人知的是间充质细胞疗法，其中多数产品属于同种异体疗法（即使用他人细胞），而自体疗法则采用患者自身细胞。同种异体间充质疗法已开展II/III期研究，旨在作为黏膜修复疗法或瘘管型病变治疗方案。该类疗法虽已在欧洲上市，但尚未进入国际市场。

一、间充质干细胞（MSCs）为核心，同种异体与自体方案并行

研究最集中的是间充质干细胞（MSCs），尤其是脂肪源性（ADSCs）和骨髓源性细胞。多数进展集中在同种异体疗法（如欧盟已批准的Alofisel），通过局部注射修复瘘管，临床缓解率达59.2%（52周），优于传统疗法。

但III期结果存在矛盾：部分因细胞归巢能力不足或免疫排斥（异体细胞被清除），疗效依赖细胞死亡后释放的生长因子。自体MSCs因避免排斥风险被重新探索，但受限于患者脂肪组织获取难度。

二、造血干细胞移植（HSCT）针对难治性患者，但应用受限

造血干细胞（HSCs） 是另一重点，主要用于重度难治性克罗恩病。通过大剂量化疗清除异常免疫细胞后，回输自体HSCs重建健康免疫系统，旨在实现长期缓解。但此类疗法风险高（如感染），目前仅限特定人群，欧美正推进其安全性和适应症优化研究。

当前主要细胞疗法类型及研究进展

细胞类型	研究阶段	优势	主要挑战	代表疗法/进展
同种异体MSCs	临床III期/已上市（欧洲）	无需患者自体细胞，可规模化生产	免疫排斥、归巢能力不足	Alofisel（脂肪源干细胞）
自体MSCs	临床II-III期	无免疫排斥风险	患者脂肪组织获取受限	局部注射治疗肛周瘘
造血干细胞	临床II-III期	重建免疫系统，潜在长期缓解	高感染风险，适用人群有限	难治性CD患者移植
调节性T细胞	早期研究	精准免疫调节	亚型筛选复杂	欧美早期临床试验

三、新兴疗法拓展靶点：调节性T细胞与CAR-T技术

为提升精准性，研究向调节性T细胞（Tregs） 和CAR-T细胞延伸：

• Tregs疗法：通过调节免疫应答抑制炎症，欧美进入早期试验，探索不同亚型对溃疡性结肠炎的作用；
• CAR-T细胞：借鉴肿瘤治疗，改造T细胞靶向异常B细胞（如CD19/BCMA）或髓系细胞，尝试重塑免疫平衡，但仍处实验室阶段。

四、未来方向：通用型细胞开发与精准功能优化

当前研究从“初始热潮”转向理性设计：

• 第二代同种异体细胞：改造细胞避免免疫清除（如基因编辑HLA），并强化其归巢与定植能力，而非仅作为因子载体；
• 亚型精细化筛选：区分MSCs或Tregs的功能亚群，结合基质材料提升局部滞留率；
• 个体化给药策略：根据患者免疫状态匹配细胞类型（如难治瘘管用MSCs，免疫异常用HSCT）。

未来5–10年，随着这些策略落地，IBD治疗有望从全局免疫抑制转向病灶特异性修复。

3、细胞疗法如何确定给药剂量？

答：这种治疗方式颠覆了传统给药理念。我们不再局限于药代动力学层面（即组织内药物浓度），转而关注活细胞数量、细胞在靶组织的持续存在能力及局部微环境调控能力。对于细胞疗法，剂量设计的核心在于确保足量活性细胞抵达目标组织。

即便在同种异体疗法中无法直接测量”定植”等指标，仍需确保剂量足以实现预期疗效。当疗法旨在促进组织愈合或清除致病细胞群时，个体化给药将成为必然趋势——这需要大量伴随诊断技术来监测细胞行为、存活状态及靶向准确性。

癌症治疗领域已提供借鉴：患者复发时，可通过重复给药或辅助细胞输注来增强疗效，剂量调整取决于新细胞在骨髓等部位的定植能力及稳态建立情况。

随着技术演进，细胞疗法的给药理念将走向高度个体化。这远非传统药物维持特定浓度那般简单，而需构建复杂体系确保细胞精准归巢并发挥设计功能。

4、细胞疗法的给药途径有哪些研究进展？

答：一是间接全身给药——将细胞注入循环系统。例如造血干细胞移植时，采集的干细胞经静脉回输。这些细胞天生具备”归巢分子”，能自主返回骨髓”定居”并发挥治疗功能。但需注意：某些细胞疗法可能缺乏此类定向迁移机制，无法在全身给药后精准归巢。

另一些企业则探索局部给药方案，即向靶组织直接注射细胞。这种组织定向给药策略甚至延伸至活体生物制剂（以细菌为治疗载体）：虽然多数情况下旨在将微生物递送至肠道特定部位，但已有研究尝试将细菌直接注射至目标组织发挥作用。

在间充质干细胞疗法中，针对瘘管治疗采用局部注射：先对瘘管清创创造利于细胞定植的微环境，再行注射。该过程不仅涉及给药部位预处理，还需将细胞搭载于适宜基质材料中。企业正着力研发新型基质以提升组织再生与细胞定植效率——这才是细胞疗法的本质功能。

5、历年来干细胞治疗炎症性肠病的研究进展

难治性肛周瘘克罗恩病（CD）

2024年，由法国马赛大学医学院牵头联合多国研究团队，刚刚发表在国际权威杂志《Stem Cell Research&Therapy》一项系统综述及荟萃分析研究，纳入截至2023年12月的25项临床试验，涵盖596名难治性肛周瘘患者，全面对比脂肪干细胞与骨髓干细胞疗法的长期效果。治疗炎症性肠病的方法有哪些？现干细胞治疗积累的成果为其指明新方向

结果表明：目前已有多种基于间充质干细胞的疗法正在开发或已投入使用。这些疗法对治疗CD中的难治性和/或复杂性会阴瘘有效，并可实现综合缓解。最佳疗效通常在治疗6个月后达到。ASC和BMSC疗法之间尚未证实存在优势。

溃疡性结肠炎（UC）系统治疗

2025年1月15日，经国家卫生健康委审批，桂林医学院附属医院正式获批成为广西首家干细胞临床研究备案机构，获得开展干细胞临床研究的资质。

医院消化病院消化内科主任李滨教授为主要研究者的“人脐带间充质干细胞注射液治疗中、重度活动期溃疡性结肠炎患者安全性和初步有效性的随机、双盲、安慰剂对照的临床研究”也成功完成了干细胞临床研究项目备案。这是广西首个完成备案的干细胞临床研究项目。

2010年，青岛大学附属医院开展脐带间充质干细胞治疗中重度溃疡性结肠炎的长期有效性研究。研究结果显示，脐带间充质干细胞治疗后的近期有效率达到87.5%。该成果在《Experimental andTherapeutic Medicine》上刊登。

这篇论文表明：脐带间充质干细胞治疗中重度溃疡性结肠炎是一种有效的治疗方法，并且具有较好的安全性和耐受性。虽然需要进一步的临床研究验证其疗效，但是这种干细胞治疗方法具有广泛的应用前景，有望成为未来治疗肠道疾病的一种新方法。

6、细胞疗法在实现炎症性肠病长期缓解方面有何潜力？

答：这触及”治愈”概念的核心，其潜力在于：植入的健康细胞可独立于诱发疾病的病理生理环境发挥作用。其细胞疗法在治疗炎症性肠病长期缓解方面可通过三方面：

一、突破性治愈潜力：重塑细胞命运轨迹

细胞疗法的核心价值在于触及“治愈”本质——通过植入健康细胞或基因修正的细胞（如同种异体细胞/修复遗传缺陷的自体细胞），使其独立于诱发IBD的病理环境发挥作用。这种干预能彻底改变疾病相关的细胞群体命运，例如：

• 遗传修正：采集患者细胞后修复致病突变（如NOD2基因），回输后重建健康细胞群；
• 免疫重置：通过造血干细胞移植清除异常免疫记忆，恢复免疫稳态。
  这为从根源阻断疾病进展提供了可能。

二、双路径实现持久缓解：预防与逆转并行

针对IBD长期缓解存在两大科学路径：

• 预防性干预：消除遗传与环境风险因素（如改造易感基因），阻止疾病发生；
• 状态逆转：清除细胞在IBD中的 “异常记忆”（如过度炎症反应），将其重置至疾病前状态。
  

当前重点在于解析细胞获得”不良行为”的机制（如表观遗传改变），并通过细胞疗法富集未受影响的健康细胞群体。即便无法完全治愈，也可能实现>5年的无药缓解期。

三、技术演进方向：长效性与精准性突破

未来突破需解决三大关键问题：

• 长效维持机制：设计具备自我更新能力的植入细胞（如改造干细胞），避免反复输注；
• 精准靶向重置：开发伴随诊断技术，动态监测细胞行为（如CAR-T对异常B细胞的清除效果）；
• 体内外协同策略：结合基因编辑（体外修正细胞）与小分子药物（体内微环境调控），提升”细胞矫正”效率。
  

目标是通过单次或有限疗程实现终身缓解，推动IBD治疗从症状控制转向根本性逆转。

7、使用细胞疗法治疗炎症性肠病是否存在安全隐患？

答：对于涉及植入外来细胞或经工程化改造使其快速增殖的细胞疗法，我们始终担忧细胞过度增殖可能导致癌症等风险。但总体而言，在克罗恩病临床试验中，这种风险仅停留在理论层面，尚未证实具有显著临床意义。需强调的是，风险程度因疗法而异。例如CAR-T细胞疗法需先进行化疗为细胞增殖腾出空间，这本身就会产生系列风险。

细胞疗法的风险演变可能类似生物制剂早期阶段——当时人们因同属抗体药物而预设了相似风险。

未来我们终将认识到：不同细胞疗法风险各异，主要取决于其设计功能。譬如细胞需长期定植体内还是短期存留（约1-2周后随体液自然排出），其风险特征截然不同。

另一理论风险（尤其对异体产品）在于：患者可能接触从未遇见的免疫抗原。若存在特定蛋白错配，这些细胞可能意外诱发免疫应答反应。这在CAR-T细胞疗法等特定治疗中已有观察案例，需根据个体情况密切监测。

8、该领域下一步最关键的研究方向是什么？

答：关键步骤包括：首先持续完善医疗机构的细胞疗法输注基础设施体系，同时开展精准的转化医学研究以验证细胞是否按设计功能发挥作用并准确抵达靶向部位。这些基础工作将推动重大进展。此外，确保在特定疾病患者中开展早期研究至关重要。

当前对细胞疗法的认知往往存在疾病间不可迁移性——例如细胞在健康人群与克罗恩病患者体内的作用机制可能存在本质差异。尽管健康志愿者早期研究仍有价值，但唯有在长期治疗的目标人群（炎症性肠病患者）中开展研究，才能深入揭示该疾病的病理生理学机制。

主要参考资料：

[1]Cohen LJ. Insights Into Cell Therapies for Patients With Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology & Hepatology. 2025 May;21(5):311-314. PMID: 40416917; PMCID: PMC12100522.

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