肝脏疾病谱系与影响：慢性肝病涵盖肝炎、肝纤维化、肝硬化及终末期肝病（ESLD，包括失代偿性肝硬化/DLC、肝衰竭/LF、肝癌/HCC），全球患者达15亿，年死亡200万人。中国占全球肝硬化死亡的11%（约3亿患者），其中肝硬化进展为肝衰竭的比例达35%，90天内死亡率高达58%。

肝移植的局限性：目前，原位肝移植（OLT）是ESLD唯一有效疗法，但供体严重短缺（全球供需比＜1:10），无法满足临床需求。

干细胞疗法的替代价值：基于干细胞的疗法（如间充质干细胞）通过减轻肝脏炎症、促进肝细胞再生及改善肝功能指标（如降低MELD评分），成为填补肝移植空缺的潜力策略，已在多项临床试验中验证其安全性及初步疗效。

解放军第五医学中心：干细胞治疗肝病（肝硬化、肝衰竭）的当前临床进展和未来目标

近日，解放军301医院第五医学中心感染科在国际权威期刊杂志《Hepatology International》上发表了一项“干细胞治疗肝病：当前临床进展与未来目标”的文献综述[1]。

综述表明：截至2025年3月31日，已有110多项研究干细胞疗法治疗慢性肝病的临床试验注册，主要处于I期和II期阶段。主要的细胞来源是脐带、骨髓或脂肪组织中提取的间充质干细胞。干细胞疗法在治疗肝病方面具有良好的安全性。同时，新出现的证据也凸显了干细胞疗法在提高患者存活率和促进肝功能恢复方面的初步疗效。

目前治疗肝病的细胞类型有哪些？间充质干细胞为何最具有潜力？

干细胞具有自我更新、高增殖能力和多向分化潜能等特点。目前正在临床试验中研究的干细胞类型主要包括间充质干细胞 (MSC)、造血干细胞 (HSC)、胚胎干细胞 (ESC) 和诱导性多能干细胞 (iPSC) 等，这些细胞均已在临床前和临床试验中显示出初步治疗效果 。

间充质干细胞两大机制成为治疗肝病的首选细胞来源

间充质干细胞（MSCs）治疗肝病的核心机制可系统归纳为以下两方面：

1、免疫调节介导的肝损伤修复

抗氧化与抗纤维化作用：MSCs通过分泌免疫调节因子（如IL-10、TGF-β、前列腺素E2等）调控肝脏微环境：

• →抑制过度炎症：降低促炎因子（TNF-α、IL-6）释放，减轻肝细胞氧化应激损伤；
• →阻断纤维化进程：抑制肝星状细胞（HSCs）活化，减少胶原沉积（如I/III型胶原），延缓肝硬化发展；
• →调节免疫细胞平衡：促进巨噬细胞向抗炎M2型极化，增加调节性T细胞（Tregs）比例。

临床关联性：此机制对免疫相关肝病（如自身免疫性肝炎、药物性肝损伤）尤为关键，可快速缓解急性肝损伤。

2、分化潜能驱动的肝脏再生

直接细胞替代：MSCs在肝损伤微环境诱导下：

• →分化为肝细胞样细胞（Hepatic-like cells）：表达肝特异性标志物（如白蛋白、CK18）
• →重建肝实质结构：替代凋亡/坏死肝细胞，恢复代谢与合成功能（如凝血因子生成）

旁分泌支持再生：分泌多种再生因子：

• → 肝细胞生长因子（HGF）：刺激肝细胞增殖
• → 血管内皮生长因子（VEGF）：促进血管新生，改善缺血区域血供
• → 外泌体递送miRNA：调控细胞周期相关基因（如Cyclin D1）

为了探究干细胞治疗慢性肝病的临床试验现状，我们在PubMed、Web of Science、Google Scholar和ClinicalTrials.gov（https://www.clinicaltrials.gov/）等数据库中，使用关键词（例如（“liver disease/exp”或“hepatic disease”或“liver disorder”）和（“stem cell”）检索了相关研究。

本综述旨在概述干细胞治疗慢性肝病的临床试验进展，探索新的治疗方法，并讨论这一快速发展领域面临的挑战和未来前景。

全球干细胞治疗肝病的临床进展

1.干细胞治疗肝硬化临床试验概况

截至2025年3月31日，全球基于干细胞的慢性肝病干预临床研究领域已取得显著进展，共注册了112项涉及不同来源干细胞疗法的慢性肝病临床试验。

• 干细胞治疗肝病：2021-2024年临床研究进展回顾

其中，全球在ClinicalTrials.gov注册的肝硬化干细胞试验约80项，其中中国占比51%（41项），其次是美国和韩国（图1），主导研究进展。

图1：干细胞发展中的里程碑事件和相关关键点

试验分期以早期阶段为主：Ⅰ期31项、Ⅰ/Ⅱ期16项、Ⅱ期14项，合计占76%。

• 从实验室到临床：2025年干细胞治疗肝硬化的最新临床进展（截至5月）

细胞类型选择明确倾向间充质干细胞（MSC），其中脐带来源（UC-MSC）32项、骨髓来源（BM-MSC）27项、脂肪来源（ADSC）13项，反映其免疫调节与抗纤维化机制在肝脏再生中的核心地位（图2）。

试验状态显示：29%已完成（23项），20%进行中（16项），近半数（47.5%）状态未更新。

2.干细胞治疗肝衰竭的发展与挑战

肝衰竭领域注册试验共34项，中国以23项（67.7%）领先。研究阶段集中在Ⅰ/Ⅱ期（50%，17项），细胞类型仍以MSC为主（70.6%，24项），造血干细胞（HSC）占11.8%。值得注意的是，完成率较低（仅6项），且存在4项撤回、2项终止，15项状态未知，凸显长期随访与标准化方案的缺口。

• 2025年1-5月干细胞治疗肝衰竭的临床最新进展汇总

2025年最新临床证据表明，异体MSC经深静脉单次输注可显著提升生存率（风险比HR=0.487），并降低MELD评分（24周改善4.12分），但归巢效率低等问题仍需优化。图3显示了肝功能衰竭干细胞治疗的国家分布、试验状态、细胞类型和临床试验阶段。

3.整体趋势与政策驱动

全球肝病干细胞治疗聚焦MSC的临床转化，中国凭借政策支持成为核心力量。2025年国家卫健委将“干细胞研究与器官修复”纳入国家重点研发计划，优先推动肝病等慢性病的干细胞精准适应症开发及标准化生产流程。

同时，国内药监局已默示许可8款MSC肝病新药临床试验（占干细胞药物总数的12%），其中6款直接针对肝衰竭，加速从实验向临床规范应用的跨越。

全球干细胞治疗肝硬化的临床进展

近十余年来，肝硬化干细胞治疗的临床试验主要集中于I期、II期研究，旨在评估干细胞治疗，特别是失代偿期肝硬化的安全性和有效性，并制定优化的临床方案。

间充质干细胞（MSCs）治疗肝硬化的安全性和有效性

多源MSCs的安全性与核心机制：脐带（UC）、骨髓（BM）及脂肪来源的MSCs治疗肝硬化均表现出良好的安全性和初步疗效。

其核心机制包括：

• 直接分化：转化为功能性肝细胞，修复损伤组织；
• 旁分泌效应：分泌TGF-β3、HGF等因子，显著降低促炎因子（如TNF-α、IL-6），抑制肝星状细胞活化，减少胶原沉积，同时发挥抗炎、抗凋亡作用，促进肝再生与微环境重塑。

UC-MSCs的安全性临床验证：2013年Wang等人的脐带间充质干细胞输注治疗原发性胆汁性肝硬化的初步研究证实：7例原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者接受3次UC-MSCs静脉输注（间隔4周），48周随访期内未报告明显副作用。该结果首次在PBC群体中系统性验证了UC-MSCs的短期安全性。

BM-MSCs的抗纤维化与功能改善：2016年，一项自体骨髓间充质干细胞移植治疗酒精性肝硬化：2期临床试验显示：

• 安全性：肝动脉注射自体BM-MSCs后，仅1例出现短暂发热，不良事件率与对照组无差异；
• 有效性：肝组织胶原比例面积显著降低（抗纤维化），且Child-Pugh评分明显改善（肝功能恢复）。

难治性PBC的生化与生活质量提升：2014年，一项异基因骨髓间充质干细胞移植治疗UDCA耐药型原发性胆汁性肝硬化的研究表明：

• 血清指标显著下降：ALT、AST、γ-GT及IgM水平；
• 生活质量改善：PBC-40量表评分提升，提示症状缓解与功能恢复。

UC-MSCs的长期生存获益：2021年，一项间充质干细胞治疗失代偿性肝硬化：随机对照临床试验的长期随访分析（n=219，随访13-75个月）证实：

• 生存率显著提升：UC-MSCs治疗组总生存率较对照组提高（HR=3.68）；

该结果首次为MSCs延缓终末期肝病进展提供了长期循证支持。

小结：现有证据表明，UC/BM-MSCs通过抗纤维化、促再生及免疫调节机制安全改善肝硬化，且长期生存获益明确。未来需扩大III期RCT样本量，优化细胞递送策略（如靶向归巢技术），并探索联合疗法以提升疗效持久性。

新兴方法和未来方向

在研究使用MSCs、肝细胞样细胞 (HLCs) 和造血祖细胞 (HPCs) 治疗慢性肝病的临床试验中，干细胞已显示出良好的肝脏再生潜力。例如，两名接受人胎儿胆管树干细胞移植的晚期肝硬化患者在6个月的随访期内，白蛋白值和国际标准化比率 (INR) 均有所改善，且无需输注白蛋白。

尽管取得了这些令人鼓舞的结果，但大多数干细胞疗法仍处于临床前或早期临床试验（I/II 期）阶段。表1总结了部分试验的详细方案和结果 。

在干细胞疗法成为肝硬化的标准治疗方法之前，还需要进一步开展工作，建立明确的安全性和有效性数据，制定标准化的临床方案，并实施严格的科学监督。

干细胞治疗肝衰竭的临床进展

在临床试验中，各种类型的干细胞（包括MSCs、G-CSF动员的HSC 等）已被探索用于治疗慢性LF和慢加急性肝衰竭 (ACLF)。

间充质干细胞（MSCs）治疗肝衰竭的安全性和有效性

MSCs因其来源广泛、免疫原性低以及优异的免疫调节能力而被广泛应用于临床。一些研究表明，MSCs在组织修复和免疫调节中起着关键作用。

高志良等对110例乙型肝炎相关ACLF患者进行了一项开放标签、非盲随机对照临床试验。研究发现，在24周随访中，MSC组患者的生存率显著高于标准治疗组（73.2%vs55.6%）。

此外，患者血清总胆红素水平（198.55±223.41vs313.78±233.77）和终末期肝病评分（4.72±9.61vs9.39±7.68）等临床指标也显著降低。此外，与标准治疗组相比，MSC组严重感染发生率更低（16.1%vs33.3%），因多器官衰竭和严重感染导致的死亡率也更低（17.9%vs37.0%）。

薛荣等对470例ACLF患者进行的荟萃分析显示，MSC治疗可减轻肝损伤、改善肝功能，胆红素和白蛋白水平显著降低是其表现，此外，MSC治疗还可提高ACLF患者的1至6个月生存率。

我们团队此前开展了一项开放标签对照研究，纳入了43例慢性肝衰竭（ACLF）患者，结果表明UC-MSCs治疗对合并乙型肝炎（HBV）感染的ACLF患者安全有效。与安慰剂对照组相比，UC-MSCs输注组在72周的随访中显著降低了死亡率（20.8%vs47.4%）。此外，UC-MSCs治疗还改善了患者最终肝病（MELD）评分，增强了肝功能，并减轻了肝损伤。本研究的详细方案如表2所示。

新兴方法和未来方向

尽管胚胎干细胞具有多能性，但由于伦理方面的考虑，其临床应用仍然受到限制。通过重编程体细胞产生的诱导性多能干细胞 (iPSC) 提供了一种替代方案，并已显示出良好的治疗效果，尤其是在治疗I型糖尿病方面。虽然目前尚未开展iPSC治疗肝衰竭的临床试验，但已成功在体外将iPSC分化为肝细胞样细胞，这展现出未来在肝病管理中临床应用的潜力。

干细胞治疗其他肝病的临床进展

除了肝硬化和肝衰竭，干细胞疗法在治疗其他肝病方面也取得了显著进展，如肝移植后的急性移植物抗宿主疾病（aGVHD）、婴儿胆道闭锁和肝功能异常。

Zhang Y等人对22例ABO血型不合肝移植患者进行了一项I/II期开放标签RCT研究，结果发现与利妥昔单抗相比，MSC治疗降低了急性排斥的发生率（9.1%vs27.3%）。此外，在2年的随访期内，与利妥昔单抗治疗组相比，MSC治疗组的胆道并发症（0%vs45.5%）和感染（9.1%vs81.8%）显著减少。

干细胞疗法在婴儿胆道闭锁的治疗中也显示出良好的前景。一项涉及5名胆道闭锁婴儿的开放性I期临床试验显示，经粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 动员的造血干细胞 (HSC) 显著改善了短期预后。治疗后1个月，HSC治疗组的总胆红素中位数显著降低（55μMvs. 对照组的91μM），6个月时胆管炎的发病率显著降低（40%vs90%），这表明G-CSF动员的HSC增强了短期胆汁引流，减少了胆管炎，最终改善了患者的短期预后。

针对肝功能障碍的干细胞疗法的临床研究进一步拓展了其治疗范围。两项独立试验表明，自体MSC和HSC均显著改善肝功能，且外周静脉输注与肝内输注效果相当。这些发现凸显了给药途径的灵活性以及干细胞干预在肝功能障碍治疗中的广泛适用性。详细方案见表3。

干细胞治疗肝病的临床前研究和新兴方法

干细胞具有显著的免疫调节和组织修复能力，在肝功能衰竭和肝硬化等肝病的治疗中显示出良好的治疗效果。除了传统的干细胞疗法外，干细胞衍生的细胞外囊泡、基因修饰干细胞、诱导性多能干细胞 (iPSC) 以及干细胞衍生的类器官等新兴方法正处于临床前研究阶段。这些新策略有望为未来的临床试验铺平道路，为慢性肝病提供新的治疗选择。

1. 干细胞外泌体：纳米级治疗新策略

间充质干细胞（MSC）衍生的外泌体因其纳米尺寸、低免疫原性及无肿瘤风险优势，成为肝病治疗新焦点。研究表明，外泌体通过递送功能性miRNA/蛋白，可抑制肝细胞上皮-间质转化（EMT），减少胶原沉积，显著改善肝纤维化（如CCl₄模型胶原降低＞40%），并在急性肝损伤中提升肝细胞增殖能力（增殖细胞核抗原水平升高2.1倍）。然而，外泌体标准化制备（纯度、效力）与大规模生产仍是临床转化的核心瓶颈。

2. 基因编辑干细胞：精准增强治疗效能

利用CRISPR-Cas9技术编辑干细胞基因组，可突破天然干细胞疗效局限：

• 功能强化：过表达VEGF、IGF等因子，增强促血管新生与抗纤维化能力；
• 组织构建：人iPSC成功生成血管化功能肝组织，CRISPR编辑的肝细胞移植后实现酪氨酸血症小鼠肝脏再生。

关键挑战在于脱靶效应控制（编辑精度＜0.1%）、体内递送效率及伦理-可及性平衡（如全球医疗资源分配）。

3. 干细胞类器官：疾病建模与再生平台

干细胞衍生的三维肝类器官高度模拟天然肝脏结构与功能，核心应用包括：

• 精准疾病建模：复制患者特异性病理特征（如纤维化、代谢异常）；
• 高效药物筛选：较传统2D培养预测准确性提升70%；
• 再生治疗：hiPSC类器官移植后成功改善大鼠肝纤维化（纤维化面积减少58%）。

当前需突破培养标准化、长期功能维持及免疫排斥控制（同种异体移植存活率＜30%）。

干细胞治疗肝病的未来方向和转化前景

尽管全球已有多种干细胞疗法成功应用于各种疾病的临床治疗，但其广泛应用仍需要严格监管。长期安全性和有效性仍然是关键问题，持续的随访对于保障患者福祉至关重要。

2025年1月2日，中国食品药品监督管理总局 (CFDA) 批准首个干细胞治疗药物上市，这是一个重要的里程碑。同时，数百种干细胞药物正在向CFDA申请新药临床试验 (IND)。尽管干细胞在治疗慢性肝病方面的临床试验结果令人鼓舞，但仍存在一些挑战，包括需要来自多队列研究的更高水平的临床证据、干细胞产品制备技术的进步、产业化以及标准化临床方案的制定。

写在最后：干细胞治疗肝病的前景广阔，但仍需在技术、临床和产业化层面协同突破。未来研究应聚焦于精准调控干细胞分化、优化功能成熟的肝细胞，并借助AI和基因编辑等前沿技术提升疗效。

同时，推动标准化生产和大规模临床应用，确保治疗的安全性和可及性。随着多中心临床试验的深入和监管体系的完善，干细胞疗法有望成为肝病治疗的重要选择，为终末期肝病、肝硬化等患者提供新的希望。

最终，通过产学研医的深度融合，这一技术将加速从实验室走向临床，实现真正的转化医学价值。

主要参考资料：

[1]Xie, Y., Zhang, Z., Pan, Y. et al. Stem cells therapies for liver diseases: for current practice and future goals. Hepatol Int (2025). https://doi.org/10.1007/s12072-025-10835-1

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