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干细胞治疗肝病:2021-2024年临床研究进展回顾

前言:近年来,干细胞治疗为肝病患者提供了新的希望。干细胞疗法旨在修复受损的肝组织,促进肝细胞再生,改善肝脏功能。临床研究表明,干细胞治疗能够显著减轻肝炎和肝硬化的症状,提高患者的生存质量和肝功能指标。随着研究的不断深入和技术的进步,干细胞疗法正逐渐成为治疗肝病的有效手段之一,为患者带来更加安全和持久的治疗选择。

肝病是指影响肝脏功能的一系列疾病,肝脏是人体最大的内脏器官,位于右上腹部,具有多种重要的生理功能,包括解毒、代谢、储存营养物质、合成蛋白质和胆汁等。肝病可以由多种因素引起,包括病毒感染、酒精滥用、药物毒性、自身免疫反应、遗传因素和代谢异常等。

肝病主要类型包括病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化以及肝癌。

近年来,虽然肝炎治疗新药上市频繁,但目前肝病治疗仍未满足需求,尤其是急性和慢性肝功能衰竭。供肝缺乏、免疫排斥反应、价格昂贵等因素阻碍了肝移植技术的进一步开展和应用。

因此,研究者们开始探索基于干细胞的新的再生医学方法,以期为肝病患者提供新的治疗选择。

干细胞治疗肝病:2021-2024年临床研究进展回顾

干细胞治疗肝病:2021-2024年临床研究进展回顾

近年来,随着再生医学的发展,干细胞治疗肝病作为一种新兴的治疗方法,利用干细胞的自我更新和分化潜能,为肝病患者提供新的修复策略。

2021年干细胞治疗肝病患者的临床案例

2021年5月21日,日本金泽大学医院牵头在行业期刊《再生疗法》上发表了一篇关于’自体脂肪组织再生(干细胞)细胞疗法的临床试验,探索其安全性和有效性‘的临床研究成果。

自体脂肪组织再生(干细胞)细胞疗法的临床试验,探索其安全性和有效性

本项研究对7名脂肪性肝炎相关肝硬化患者完成了治疗和24周的随访。

研究人员观察到7名患者中有6名的血清白蛋白浓度有所改善。至于凝血酶原活动度,7名患者中有5名有所改善。未观察到与试验相关的严重或非严重不良事件。此外,试验装置未出现任何故障。

结论:因此,利用试验设备获得的自体脂肪组织再生(干细胞)细胞治疗脂肪性肝炎相关肝硬化被证实是安全可行的,并且可能有望保留或改善受损的肝脏储备

2021年8月,内蒙古医科大学附属医院的临床研究人员在行业权威期刊《临床肝病学杂志》上发表了一篇关于’人脐带血单个核细胞联合人脐带间充质干细胞疗法对乙型肝炎肝硬化患者肝功能、炎症程度及免疫功能的影响‘的临床研究报告。

人脐带血单个核细胞联合人脐带间充质干细胞疗法对乙型肝炎肝硬化患者肝功能、炎症程度及免疫功能的影响

选择内蒙古医科大学附属医院2016年11月至2019年6月收治的11例肝硬化患者纳入本临床研究。

  • hUCB-MNCs联合hUC-MSCs治疗后的11例患者其精神、神经症状与细胞输注前相比较有所改善
  • 肝功能各项指标及凝血功能基本趋于正常;细胞联合输注后的第12周,血氨水平显著下降;炎性细胞因子IL-6、TNFα水平降低;而抗炎细胞因子TGFβ和IL-10水平显著上升
  • 同时CD3+CD8+T淋巴细胞和CD19+B淋巴细胞均降低;免疫调节性T淋巴细胞CD4+CD25+Treg明显升高。  

结论:人脐带血单个核细胞和人脐带间充质干细胞联合治疗乙肝肝硬化患者可优化肝功能,减少炎性因子的产生,减轻肝脏炎症和肝细胞破坏,增加调节性T细胞,从而影响机体的免疫功能

2021年8月20日,广州中山大学附属第三医院在行业期刊《干细胞研究治疗》上发表了一篇关于’受体年龄对脐带间充质干细胞治疗乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭及肝硬化的影响‘的临床研究成果。

受体年龄对脐带间充质干细胞治疗乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭及肝硬化的影响

本研究共纳入64例慢加急性肝衰竭(ACLF)患者和59例肝硬化(LC)患者。根据世界卫生组织 (WHO) 年龄标准(<45岁 vs. ≥45岁)将患者分为亚组。A组包括年轻 ACLF患者(<45岁),B组包括老年ACLF患者(≥45岁)。年轻LC患者(<45岁)被分配到C组,D组包括老年 LC 患者(≥45岁)。

  • 与B、C组患者相比,A组患者的ALT、AST、TBIL、AFP水平以及PTA和MELD评分均未表现出明显优势,但C组患者在输注UCMSC 4周后TBIL和ALT的中位降幅和累计降幅均大于D组患者
  • 对于年龄较大(≥45岁)的患者,ACLF患者在UCMSC治疗后TBIL的累计降幅和中位降幅均显著大于LC患者,但ACLF患者在UCMSC治疗过程中ALT的中位降幅显著大于LC患者,且ACLF患者在所有时间点ALT的累计降幅均显著大于LC患者

结论:UCMSCs对HBV相关慢加急性肝衰竭及肝硬化的治疗效果在一定程度上受患者年龄影响,在UCMSCs用于临床前,需对患者年龄进行评估。

2022年干细胞治疗肝病患者的临床案例

2022年3月20日,空军军医大学西京消化病医院在《中华肝病杂志》上发表了一篇关于‘自体外周血干细胞回输对失代偿期肝硬化患者远期疗效的影响研究’的临床研究案例。

自体外周血干细胞回输对失代偿期肝硬化患者远期疗效的影响研究

本次研究纳入2005年8月至2012年2月空军军医大学第一附属医院消化内科完成自体外周血干细胞(PBSC)治疗的失代偿期肝硬化患者资料287例。

研究发现,PBSC组10年生存率高于对照组胆碱酯酶、白蛋白、国际标准化比值、Child-Turcotte-Pugh评分、终末期肝病模型评分等指标在PBSC治疗后3个月至1年内逐渐恢复,经长达10年的随访,远期生存率稳定在较理想水平。PBSC组肝细胞癌发病年龄晚于对照组

结论:本项长达十余年的长期观察随访研究证实,自体外周血干细胞治疗可为失代偿期肝硬化患者带来长期获益,且具有良好的长期安全性

2022年8月25日,位于湖南长沙的人类干细胞国家工程研究中心25日发布消息称,利用人胚胎干细胞诱导分化的肝细胞治疗急性/慢加急性肝衰竭的安全性临床研究项目治疗的首位患者,目前生存状况良好,细胞治疗被证明安全有效。这是全世界第一例得到人胚胎干细胞来源肝细胞治疗的肝衰竭病人。

利用人胚胎干细胞诱导分化的肝细胞治疗急性/慢加急性肝衰竭的安全性临床研究

患者有着长达16年的乙肝病史。2018年开始服用抗病毒药物,在2021年底自认为病情好转后擅自停药。

2022年4月,陈先生开始出现乏力、腹胀、食欲不振、全身皮肤及眼球黄染等症状,被诊断为“慢加急性肝衰竭”,并合并“原发性胆汁性胆管炎”,病情非常危重。5月,由于病情急剧恶化,他连续进行了三次人工肝血浆置换治疗,但效果不佳。

治疗后,总胆红素值从最高的592.2umol/L下降到143.4umol/L。凝血功能从严重受损时的PTA低至35.2%、INR值高达2.03,恢复到PTA56.9%、INR1.36。终末期肝病指数MELD评分和肝硬化指数Child-Pugh评分等指标也显著改善

在接受干细胞治疗一个多月后,各项指标恢复良好,无不良反应,顺利出院。

2022年5月16日,吉林大学第一白求恩医院在行业期刊《干细胞研究治疗》上发表了一篇关于‘间充质干细胞治疗慢性肝衰竭急性发作和慢性肝病的评估:随机对照临床试验’的系统评价和荟萃分析。

间充质干细胞治疗慢性肝衰竭急性发作和慢性肝病的评估:随机对照临床试验的系统评价和荟萃分析

对Cochrane图书馆、MEDLINE、Web of Science和EMBASE数据库进行了详细搜索,以查找2021年9月15日之前发表的研究。检索文献共得到892篇,其中12篇研究符合纳入标准。

  • 研究发现,与常规治疗相比,间充质干细胞治疗可改善肝功能,包括MELD评分、白蛋白水平和凝血功能
  • 亚组分析显示,间充质干细胞治疗对急性慢性肝衰竭(ACLF)和肝硬化患者均有治疗作用。BM-MSCs和UC-MSCs治疗对改善肝功能的效果相似。外周静脉注射和肝动脉注射之间的效果略有不同。
  • 5项研究报告称,间充质干细胞治疗的唯一不良事件是发烧,没有报告严重不良事件和副作用。临床症状分析显示,MSCs治疗后脑病和胃肠道出血事件减少

结论:总之,本研究表明间充质干细胞疗法可能是临床实践中慢性肝病患者的潜在治疗替代方案。

2023年干细胞治疗肝病患者的临床案例

2023年6月15日,广州中山大学第三附属医院牵头在行业期刊《干细胞移植医学》上发表了一篇关于’血小板与脐带间充质干细胞治疗乙肝相关慢加急性肝衰竭及肝硬化临床疗效关系‘的初步临床研究。

血小板与脐带间充质干细胞治疗乙肝相关慢加急性肝衰竭及肝硬化临床疗效关系的初步临床研究

本研究共纳入64例慢加急性肝衰竭(ACLF)患者和59例肝硬化(LC)患者,两组患者血小板水平下降情况相似。

  • 与短程UCMSC治疗组(≤4次)相比,ACLF患者和长程UCMSC治疗组(>4次)LC患者整体呈升高趋势。年轻LC患者血小板水平明显高于年龄较大LC患者
  • ACLF患者输注UCMSC后,累计TBIL中位降幅和TBIL中位降幅均明显大于相同血小板水平的LC患者,但并非在所有时间点均有此差异。

结论:HBV相关ACLF及LC患者接受脐带间充质干细胞治疗后,血小板水平变化趋势并不平行,且随治疗时间和患者年龄而变化,越年轻治疗效果越好。

2023年9月23日,武汉大学人民医院牵头在行业期刊《干细胞研究治疗》上发表了一篇关于’近十年临床注射骨髓和脐带间充质干细胞逆转肝硬化或挽救慢加急性肝衰竭患者‘的荟萃分析。

近十年临床注射骨髓和脐带间充质干细胞逆转肝硬化或挽救慢加急性肝衰竭患者的荟萃分析

本荟萃分析最终共纳入13项研究,854名患者。

结果表明:

  • 与常规治疗相比,干细胞治疗后不同时间点的肝脏参数均有所改善,包括MELD评分、TB水平和ALB水平。此外,MSC治疗提高了肝硬化和慢性肝衰竭急性发作 (ACLF) 患者的总生存率
  • 进一步按肝脏背景分层的亚组分析显示,慢加急性肝衰竭患者在大多数时间点从MSC治疗中获益更多,肝功能得到改善,包括MELD评分、TB水平和ALB水平。此外,MSC治疗后未报告严重副作用或不良事件。

结论:荟萃分析结果显示MSC治疗是安全的,可改善终末期肝病患者的肝功能和生存率。按肝脏背景分层的亚组分析表明,在大多数时间点,慢加急性肝衰竭患者从MSC治疗中获益多于肝硬化患者

2023年12月30日,中国人民解放军医学院联合中国人民解放军总医院在期刊《英国医学杂志公开赛》上发表了一篇关于‘人类脐带间充质干细胞治疗失代偿性肝硬化 (MSC-DLC-1):剂量递增、I期试验方案’的临床招募。

人类脐带间充质干细胞治疗失代偿性肝硬化 (MSC-DLC-1):剂量递增、I期试验方案

本研究为一项开放标签、剂量递增、单臂I期试验。将按照“3+3”规则,向每组患者(5.0×107、1.0×108、1.5×108或2.0×108细胞)注射预定剂量的人脐带间充质干细胞(UC-MSCs)单次注射。

主要评估指标包括不良事件发生率和从基线到第28天的终末期肝病模型 (MELD) 评分变化。次要评估指标将在基线和每个随访点进行评估。

伦理与传播: 本研究已获中国人民解放军总医院批准(批准号:2018-107-D-4)。研究完成后,研究结果将发表在同行评审期刊上。

试验注册号: NCT05227846。

2024年干细胞治疗肝病患者的临床案例

2024年5月22日,英国斯旺西大学牵头在国际期刊《国际外科杂志》上发表了一篇关于‘干细胞治疗对慢性肝病患者的疗效:系统评价的总体综述’的研究成果。

干细胞治疗对慢性肝病患者的疗效:系统评价的总体综述

搜索了截至2024年2月15日的电子数据库。选择过程侧重于比较干细胞疗法与标准治疗或安慰剂的系统评价。评估的主要结果是肝酶变化、MELD评分和生存率。总体评价包括28篇系统评价。

  • 荟萃分析显示生存率显著提高,汇总RR为1.487。
  • 在非随机研究中,白蛋白水平的SMD为0.786,表明有积极的治疗效果
  • 对于谷丙转氨酶(ALT),荟萃分析显示水平下降,SMD为-0.499,
  • 对于谷草转氨酶(AST),总体SMD为-0.362,表明有保肝作用

结论:干细胞疗法有望成为慢性肝病的一种新疗法,因为它已证实能改善存活率和某些肝功能指标。未来需要更多高质量的随机对照试验来充分确定干细胞疗法对此类患者群体的疗效。

2024年8月25日,湖北文理学院附属医院联合襄阳市中心医院在期刊《临床肝胆病杂志》上发表了一篇关于‘间充质干细胞对慢加急性肝衰竭治疗效果的Meta分析’的文章。

间充质干细胞对慢加急性肝衰竭治疗效果的Meta分析

本次分析共纳入11篇文献,803名研究对象进行本次Meta分析。

结果表明:

  • MSC治疗可提高ACLF患者8周生存率、12周生存率、24周生存率、48周生存率以及提高治疗后4周、24周的Alb水平
  • 可降低12周MELD评分、24周MELD评分以及治疗后4周的TBil水平

共6篇文献对不良事件进行了评价,无严重不良事件发生。

结论:MSC治疗安全性良好,可提高患者生存率,一定程度上改善肝功能,具有临床应用价值

2024年10月2日,黑龙江七台河市人民医院在期刊《Oncology Treatment Discovery》上发表了一篇关于‘自体骨髓间充质干细胞移植治疗难治性肝硬化腹水的临床疗效’的临床研究案例。

自体骨髓间充质干细胞移植治疗难治性肝硬化腹水的临床疗效

选取2022年5月至2024年4月间我院收治的肝硬化腹水(难治性)患者64例。

研究发现,观察组总有效率高于参照组P<0.05)。治疗后观察组腹水深度等指标优于参照组,肝肾功能指标优于参照组,24h尿量多于参照组

结论表示,自体BMSC移植治疗肝硬化腹水(难治性)患者可提高临床疗效,加速腹水吸收,降低患者体质量及腹围值,保护肝肾功能,增加排尿量

干细胞治疗肝病的临床研究进展

截止2024年10月21日,在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗肝硬化的临床研究项目有159项,已完成的到达52项。

干细胞治疗肝病的临床研究进展

结论

总而言之,研究表明,干细胞在治疗肝病上前景广阔,有望成为治疗肝病的医学发展新途径,不过未来仍然需要开展更多的研究来克服其中的挑战,包括干细胞的长期效果等方面。随着进一步的研究和临床试验,我们有望看到干细胞治疗在肝病领域带来了的更多成果与希望。

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