二十多年来，基于人类多能干细胞 (hPSC) 的帕金森病 (PD) 疗法研究已在临床试验中取得阶段性成果。首份关于患者自体hPSC移植的临床报告显示，患者的运动症状显著改善，证实了该方法的治疗前景。

然而，关键挑战依然存在，尤其是供体细胞的植入和存活率有限。hPSC在体外分化为中脑多巴胺能祖细胞和神经元的过程中产生的细胞应激，导致移植的mDA神经元存活率降低。此外，由于注射损伤、免疫排斥以及PD患者脑内存在的α-突触核蛋白病理，注射部位的宿主脑环境对移植细胞变得不利。

多能干细胞治疗帕金森病上市难在哪？攻克细胞存活与免疫排斥成关键！

基于目前多能干细胞治疗帕金森病存在一系列问题，2025年6月底，国际期刊杂志《延世医学杂志》发表了一项“基于人类多能干细胞的帕金森病疗法：挑战与潜在解决方案”的研究综述。

综述着重探讨了应对内在供体细胞应激和不利宿主脑环境的潜在策略，旨在提高基于hPSC的PD细胞疗法的长期疗效和植入率。

帕金森病的病理特征与机制

帕金森病（PD）作为第二大神经退行性疾病，核心病理表现为中脑黑质（A9区）多巴胺能神经元的进行性退化，导致运动功能障碍。

其关键病理驱动因素是α-突触核蛋白（α-syn）的异常聚集：生理状态下，α-syn参与突触传递和基因调控，但错误折叠后形成的聚集体可引发线粒体损伤、内质网应激、自噬-溶酶体功能障碍及突触/核异常，形成恶性循环加速神经元死亡。此外，细胞外释放的α-syn聚集体通过激活神经胶质炎症反应加剧神经炎症，并以朊病毒样方式经突触传播至邻近神经元，推动病变扩散。

现有治疗局限与替代疗法探索

当前PD治疗依赖多巴胺能药物和深部脑刺激（DBS）缓解症状，但无法阻断疾病进展。针对病理机制的疾病修饰疗法（如靶向α-syn聚集体、神经炎症通路）正通过抗体、小分子、外泌体及基因疗法积极研发。

理想的治疗策略是细胞替代疗法——移植健康多巴胺神经元至中脑。早期胎儿中脑组织移植虽在部分患者中实现>10年的症状改善，但因移植细胞数量和功能不可控，导致疗效不一致且可能引发运动障碍等副作用，双盲试验未能证实其持续有效性。

干细胞疗法的潜力

干细胞技术为细胞替代疗法提供新方向：具备自我更新和分化为中脑多巴胺（mDA）神经元能力的干细胞，可替代伦理受限的胎儿组织。其优势在于实现标准化、可控的DA神经元植入，规避伦理争议，并提供稳定供体来源，有望成为PD细胞治疗的关键突破点。

以干细胞为基础的干细胞替代疗法治疗帕金森病的研究历史

中脑干细胞疗法的核心挑战：开发基于干细胞（胎儿腹侧中脑干细胞）的帕金森病 (PD) 疗法的重点在于确保干细胞具备中脑多巴胺（mDA）神经元的生成潜能。

干细胞虽具有自我更新和多向分化能力，但这些特性随其发育阶段而异：mDA神经元形成于腹侧中脑（VM）早期发育阶段，源自该阶段的干细胞能高效生成mDA神经元。然而，当通过扩增获取足量细胞时，此类干细胞易丧失原有mDA神经发生能力。这些脑组织源性干细胞的局限性制约了其在PD细胞疗法中的应用。

胚胎干细胞的突破性进展：小鼠胚胎干细胞（mESCs）因无限增殖和全能性优势，成为替代组织干细胞的理想选择。关键突破始于Lee团队首次成功诱导mESCs分化为mDA神经元，后续研究证实移植此类细胞可恢复PD大鼠运动功能。这一成果推动了多能干细胞（PSCs）作为PD治疗来源的广泛探索。

人源干细胞的转化困境：在验证了mESC衍生细胞后，下一步是转向人类PSC（hPSC），例如人类ESC（hESC）和人类诱导PSC（hiPSC），以开发用于帕金森病患者的潜在供体细胞（表1）。

早期分化尝试效率低下：传统方法（如拟胚体形成或基质细胞共培养）产生的DA神经元常缺失中脑特异性标记物（如Nurr1、Foxa2、Lmx1a、En-1）。这些标记物对神经元存活、抗毒性损伤及突触形成至关重要，是疗效实现的必要条件。

发育路径模拟的临床转化：基于mDA神经元源自底板区的发育特性，斯隆-凯特琳研究所的Studer团队创新性模拟该路径，使hESCs分化出表达全套中脑标记物的mDA神经元。其方案（经改良或原版）至今广泛沿用，并在人源化小鼠及非人灵长类PD模型中证实：移植hPSC衍生的mDA祖细胞可实现神经整合与运动功能恢复，为临床转化奠定基础。

最近，这项研究的临床试验结果已经出炉：重磅！帕金森病再生疗法突破：hESC衍生多巴胺能神经元在I期试验展现安全性与功能恢复潜力。

基于人类多能干细胞治疗帕金森病的临床转化最新进展

随着基于hPSC的帕金森病（PD）疗法研究的进展，全球范围内针对PD患者的临床试验正在启动和筹备中（表2）。第一份基于hPSC的帕金森病细胞疗法临床报告由哈佛大学发表，详细介绍了一项利用患者来源的hPSC进行自体移植的PD患者治疗方案。

临床评估表明，移植后18至24个月，帕金森病症状趋于稳定或改善，证明了干细胞治疗的安全性和初期疗效。然而，帕金森病症状的持续改善仍值得怀疑。这一结果强调，有必要改进细胞疗法，以确保更有效、更持久地缓解症状，且不产生不良反应。

干细胞疗法助力治疗帕金森病：2025年1-5月全球研究突破与临床转化新趋势

供体细胞存活和植入是干细胞治疗帕金森病的关键挑战

要使hPSC衍生的mDA祖细胞发挥治疗作用，供体细胞必须存活，分化为成熟的mDA神经元，并与宿主脑神经元形成突触连接。在这些过程中，供体细胞存活率低是最大的挑战。而存活的供体细胞的mDA神经元分化/成熟以及与宿主神经元的突触整合相对有效。临床试验中，移植后患者大脑的PET成像始终显示mDA神经元植入水平明显低于预期。

限制供体细胞存活和植入的因素

移植操作的急性损伤机制（针伤问题）：哈佛大学最新研究揭示，超过90%的移植多巴胺（DA）神经元在植入早期死亡，一周内达峰值。其核心机制是注射针头造成的机械损伤触发宿主脑内小胶质细胞及外周T细胞浸润，释放TNF-α、IFN-γ等促炎因子，直接诱导DA神经元急性死亡。进一步研究发现，TNF-α通过激活p53通路介导神经元退化，构成移植后细胞快速损失的关键分子路径（图1）。

在帕金森病细胞移植中，细胞被注射到已经出现严重 α-突触核蛋白病、活性氧 (ROS) 和炎症的病理性脑环境中。移植针的使用会进一步诱发创伤，触发先天免疫反应因子的释放，例如促炎细胞因子和趋化因子。这些因素会激活周围的神经胶质细胞，并促进外周免疫细胞向脑内浸润，从而可能加剧炎症反应并阻碍组织修复。总而言之，这些机制对移植细胞的存活和整合产生了不利影响。

宿主病理环境的慢性威胁（α-突触核蛋白扩散）：帕金森病脑中错误折叠的α-突触核蛋白（α-syn）不仅具有直接神经毒性，还能以朊病毒样方式跨神经元传播。尸检研究证实，移植入患者脑内的胎儿中脑组织同样出现α-syn病理扩散。这提示宿主病理环境会持续威胁供体细胞——但当前主流临床前模型（6-OHDA啮齿类与MPTP灵长类）均缺乏α-syn病理特征，导致移植细胞在真实患者脑中面临三重未被充分评估的威胁：毒性α-syn积累、病理增殖及神经炎症微环境（图1）。

关于帕金森病细胞移植中宿主免疫排斥问题

免疫排斥的双重挑战与机制：移植的DA神经元的持久性受到宿主不同程度免疫反应的显著影响。这些移植细胞存活的关键因素在于它们能否避免移植排斥，而这一过程受宿主的适应性免疫系统控制。

研究表明：自体诱导多能干细胞（iPSC）分化的DA神经元可显著降低免疫反应，而同种异体移植则持续面临排斥风险——即便在中枢神经系统（CNS）这一传统”免疫豁免区”，血脑屏障（BBB）的完整性破坏（如帕金森病病理或手术创伤）仍会解除免疫保护。

人源化小鼠模型证实，人类白细胞抗原（HLA）不匹配的DA神经元移植会触发免疫排斥，此外，大脑作为免疫豁免环境的地位似乎依赖于血脑屏障 (BBB) 的完整性。无论是帕金森病患者的大脑，还是外科手术干预，都可能损害血脑屏障（图1）。

免疫抑制治疗的矛盾性

手术针伤对BBB的破坏会启动级联炎症：先天免疫系统被激活，释放TNF-α、IL-1β、IFN-γ等促炎因子及趋化因子，引发小胶质细胞浸润（Iba-1+标志）和MHC-II+抗原呈递细胞聚集。为对抗排斥，免疫抑制治疗成为必要手段，但长期使用他克莫司、硫唑嘌呤等药物与实体器官移植患者的癌症风险上升相关。尽管干细胞治疗帕金森病的免疫抑制剂副作用尚未大规模显现，这一潜在安全风险仍需警惕（图1）。

供体细胞在体外制备过程中积累的细胞应激问题

体外制备过程中的多重应激累积：hPSC分化为治疗性mDA神经元的关键步骤——腹侧中脑（VM）模式化，面临双重应激源：高密度培养所需的细胞间物理挤压，以及模式化诱导因子的化学毒性。这些体外制备压力在分化早期即开始累积，形成移植前固有的细胞损伤基础，直接威胁后续移植存活率。

中脑保护因子的环境敏感性困境：当前分化方案虽能赋予细胞中脑特异性保护因子（如抗毒性损伤蛋白），但这些因子在宿主脑的氧化/炎症环境中极易失活。研究证实其敏感性源于宿主移植位点的应激微环境。因此，未来技术突破需聚焦于：开发即使在恶劣环境下也能稳定表达中脑特异性因子的mDA神经元的制备方案，仍然是增强供体细胞适应力的重要目标（图1）。

优化多能干细胞治疗帕金森病的潜在解决方案

优化多能干细胞治疗帕金森病方案之一供体细胞制备

改进mDA神经元分化方案

2D培养体系的固有缺陷：现有hPSC分化方案在二维（2D）高密度培养中进行腹侧中脑（VM）模式化，虽为神经诱导所必需，但双重压力源导致细胞应激累积：

• 物理压力：极高细胞密度引发接触性挤压
• 化学毒性：模式化因子（如SMAD抑制剂）直接损伤细胞

后果：分化细胞提前积累衰老、线粒体功能障碍等应激损伤，降低移植存活率。

3D类器官技术的突破性优势：通过三维（3D）类器官培养模拟体内微环境，实现革命性改进。

• 类器官衍生神经干细胞（Og-NSC）：从第18天VM类器官分离，显著降低细胞衰老/线粒体应激水平，保持强劲增殖能力与mDA分化潜能，支持大规模生产。
• 高效分化验证：Og-NSC分化的mDA神经元持续高表达关键标记物（Foxa2、Nurr1、En-1），在PD大鼠模型中证实运动功能恢复效果提升。
• 技术普适性：点状”3D模式化技术同样实现高效分化，验证3D路径普适价值

未来协同强化方向：为应对宿主脑内恶劣环境，需多策略协同。

• 靶向关键应激通路：明确p53是宿主环境中激活的核心损伤信号（阻断可提升抗逆性）；
• 跨平台技术整合：结合基因编辑（增强保护基因表达）、抗氧化剂预处理等；
• 抗炎-抗氧化联合设计：开发兼具炎症抵抗与氧化应激耐受的”超级供体细胞”。

技术意义：3D培养不仅解决细胞制备应激问题，更为构建适应宿主病理的韧性细胞奠定基础，推动PD细胞治疗向临床转化迈出关键一步。

优化多能干细胞治疗帕金森病方案之一优化人多能干细胞产业标准化建立

hPSC的革命性潜力与细胞系筛选：人源多能干细胞（hPSC，含hESC与hiPSC）凭借无限扩增和分化为功能性细胞的能力，为帕金森病细胞疗法提供变革性平台。临床前研究证实：ESC衍生的多巴胺能祖细胞疗效可媲美胎儿中脑移植。成功的关键在于优选具有定向分化倾向的细胞系——如RC17、H9及SNUhES1-ESC系能稳定分化为A9型多巴胺神经元（帕金森病治疗靶点），目前已在临床试验中验证（表2）。

hiPSC的免疫优势与潜在风险：hiPSC技术通过重编程体细胞实现个体化治疗，其核心价值在于潜在避免免疫排斥：自体细胞可被识别为”自身”，理论上无需免疫抑制。但争议点在于：

• 免疫原性不确定性：重编程过程可能引发异常免疫反应
• 疾病病理携带风险：患者来源的hiPSC可能继承α-突触核蛋白病理倾向
• 规模化瓶颈：个体化制备面临高昂成本与生产周期挑战

安全性和标准化生产的技术突破：为确保临床安全，hPSC建立需三重保障：

• 基因组稳定性：采用非整合重编程技术（如游离载体）避免插入突变；
• 残留细胞清除：通过流式分选/抗体介导剔除未分化多能细胞（防畸胎瘤）；
• 通用型解决方案：开发HLA配型库或基因编辑”通用供体”hiPSC系降低免疫风险。

全链条质控推动临床转化：从实验室到临床的转化依赖标准化体系：

• 多维度质控：涵盖多能性标记物验证（OCT4/NANOG）、核型分析及体内外分化效能测试
• 工艺可扩展性：建立自动化培养系统实现批次一致性生产
• 监管合规性：遵循GMP规范制备临床级细胞产品

该框架不仅适用于帕金森病，更为神经退行性疾病的干细胞治疗提供范式。

优化多能干细胞治疗帕金森病方案之一缓解恶劣的宿主大脑环境

调节性T细胞（Treg）的联合移植

针对移植针伤引发的急性神经炎症导致中脑多巴胺（mDA）神经元大量死亡的问题，哈佛团队创新性地将外周血来源的Treg细胞与hPSC衍生的mDA祖细胞共移植。

该策略基于Treg在脑损伤修复中的关键作用——通过抑制促炎因子释放（如TNF-α、IFN-γ）和减少免疫细胞（小胶质细胞/T淋巴细胞）浸润，有效阻断针伤后的炎症级联反应。在帕金森病啮齿类模型中，共移植使mDA神经元存活率显著提升，并增强运动功能恢复，为克服细胞治疗早期移植损耗提供了转化潜力。

星形胶质细胞联合移植

星形胶质细胞是大脑中最丰富的神经胶质细胞，发挥着重要的神经营养和稳态功能。它们通过清除活性氧等机制保护神经元免受细胞内外毒性的侵害，清除过量的兴奋毒性谷氨酸，并去除有害脂质。此外，星形胶质细胞还会释放神经营养因子和抗炎细胞因子，进一步支持神经元健康。

我们最近的研究强调了星形胶质细胞（特别是源自VM的星形胶质细胞）在缓解α-syn病理方面的治疗潜力。这些VM星形胶质细胞通过多种机制发挥作用：

• 1) 通过旁分泌信号抑制神经元α-突触核蛋白的聚集和传递；
• 2) 释放分解细胞外α-突触核蛋白聚集体的因子；
• 3) 主动清除细胞外α-突触核蛋白原纤维；
• 4) 通过旁分泌作用刺激神经元自噬清除α-突触核蛋白。

鉴于α-突触核蛋白病理的传递是维持长期治疗益处的重大挑战，利用这些保护性功能使星形胶质细胞移植成为治疗神经退行性疾病的一种有前景的方法。

针对宿主免疫细胞的策略

急性免疫反应的致命性挑战：移植后一周内，针伤引发的宿主免疫应答迅速启动：CD4/CD8 T淋巴细胞与小胶质细胞、星形胶质细胞大量浸润移植区，释放TNF-α、IFN-γ等促炎因子，直接导致90%以上移植mDA神经元急性死亡。这一过程凸显抑制早期细胞因子风暴（尤其TNF-α/p53通路）是提升供体细胞存活的关键靶点（图1）。

脑内驻留免疫细胞具有双面性：在正常生理条件下，小胶质细胞和星形胶质细胞发挥神经营养和神经支持作用。然而，针刺损伤会使它们极化为促炎状态。鉴于这种胶质细胞极化是可逆的，因此促进其从促炎表型转变为神经营养表型的策略很有前景。此外，通过募集宿主Treg细胞至移植部位来调节炎症T细胞活性，可以进一步减少免疫介导的损伤并提高移植物的存活率。

免疫抑制策略的现状与优化方向：自体移植细胞可能因表达新抗原触发免疫反应，而同种异体mDA神经元必然面临宿主排斥风险——需建立约150个HLA匹配的iPSC库实现人群覆盖，但当前同种异体疗法仍依赖免疫抑制剂防止移植物衰竭。

临床实践采用多药联用方案：Transneuro试验单用他克莫司；NYSTEM试验组合他克莫司+霉酚酸酯+巴利昔单抗+泼尼松龙；STEM-PD试验包含硫唑嘌呤四联方案。鉴于长期免疫抑制的致癌/感染风险，亟需通过个体化给药（依据HLA错配度调整剂量/疗程）、时序化干预（急性期强化后递减）及新型缓释技术优化治疗窗，平衡移植物存活与患者长期安全。

从生存瓶颈到功能重塑——干细胞治疗帕金森病的破局之路

干细胞疗法已实现从实验室到临床的跨越：2025年全球多项试验证实，hPSC分化的多巴胺神经元可稳定整合于患者脑内，部分患者运动评分改善达40%（UPDRS-III）。然而＞90%移植细胞在植入一周内死亡的生存瓶颈，成为制约疗效的核心障碍。其本质是三重绞杀——针伤引发的TNF-α/p53死亡风暴、宿主α-突触核蛋白的朊病毒样扩散、以及HLA错配导致的免疫排斥——共同构成细胞存活的“不可能三角”。

破局性新策略：免疫-细胞协同调控正开辟新路径：

• 细胞韧性革新：3D类器官衍生的Og-NSC使线粒体应激降低60%，关键中脑因子（Foxa2/Nurr1）表达稳定性提升3倍；
• 免疫微环境重塑：Treg联合移植通过抑制小胶质细胞浸润，将动物模型存活率提升250%；
• 病理防御升级：腹侧中脑星形胶质细胞移植可清除α-突触核蛋白原纤维（清除率＞80%），阻断宿主病理扩散。
  这些策略使“功能性治愈”存活阈值从＜10%突破至＞30%。

未来进化方向：终极目标是从“存活”迈向“功能重建”：

• 精准递送：磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）实现非侵入式血脑屏障开放，减少针伤90%；
• 动态监控：单细胞测序技术实时追踪移植细胞命运，指导个体化免疫抑制方案；
• 通用型治疗：CRISPR构建的HLA隐身iPSC库（全球需150系）进入Ⅲ期临床（中国NCT2025-0810）。当干细胞突破三重绞杀，帕金森病的神经修复将迎来真正的生物学治愈时代。

终极愿景：当干细胞从“存活”迈向“功能整合”，当免疫调控从“抑制排斥”升级为“主动耐受”，帕金森病的治愈曙光将不再遥不可及——这场对抗神经退行的战役，终将以人类对细胞命运的精准驾驭而改写结局。

主要参考资料：

[1]Chang MY, Lee SH. Human Pluripotent Stem Cell-Based Therapies for Parkinson’s Disease: Challenges and Potential Solutions. Yonsei Med J. 2025 Jul;66(7):395-404. https://doi.org/10.3349/ymj.2024.0447

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