间充质干细胞来源的细胞外囊泡（MSC-EVs）作为细胞间通讯的关键载体，富含蛋白质、核酸等生物活性物质，在神经退行性疾病（NDDs）的治疗中展现出独特潜力。

其直径通常为30~150纳米，能够有效穿透血脑屏障（BBB），通过递送功能性分子调控小胶质细胞和星形胶质细胞的活性，抑制促炎因子释放，增强抗炎介质表达，从而显著减轻NDDs病理过程中的神经炎症。作为天然的纳米药物载体，MSC-EVs可提高治疗分子的靶向递送效率。然而，其具体的抗炎机制尚不完全清楚，有待深入探索。

盘点干细胞外泌体治疗神经退行性疾病：临床进展聚焦抗炎机制

近期，河南科技大学第一附属医院神经分子生物学重点实验室联合河南科技大学临床医学院第一附属医院神经内科在《Frontiers in Aging Neuroscience》上发表综述，系统探讨了间充质干细胞外泌体在神经退行性疾病中的抗炎作用，并对相关研究进行了总结与展望[1]。

神经退行性疾病的定义、负担与核心病理特征

神经退行性疾病（NDDs）是一类由特定神经元群体进行性丧失引发的疾病，全球累及数百万人。其核心病理特征表现为神经元结构/功能退化（包括死亡）及胶质细胞（小胶质细胞、星形胶质细胞）功能失衡，最终导致认知障碍（如痴呆）或运动功能障碍。常见疾病包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和多发性硬化症（MS）。随着人口老龄化加剧，NDDs发病率持续攀升，已成为患者家庭和社会的沉重负担。

复杂发病机制：神经炎症的核心作用

NDDs的发病机制涉及神经炎症、氧化应激、细胞凋亡等多通路交互作用。

近年研究揭示，神经炎症是疾病进展的关键驱动力：区别于传统的外周免疫细胞浸润，NDDs中的炎症主要由脑内固有免疫细胞（小胶质细胞、星形胶质细胞）异常激活所驱动。这些细胞释放促炎因子和活性氧，形成慢性炎症微环境，加速神经元损伤并阻碍修复，提示靶向神经炎症是潜在的治疗突破口。

胶质细胞动态异质性：精准治疗新方向

单细胞转录组学最新发现，小胶质细胞在NDDs中呈现连续的功能状态演变，其代谢重编程、吞噬功能可塑性和表观遗传重塑高度依赖微环境。这一多维动态特征揭示了疾病不同阶段的靶点异质性，为开发精准治疗策略奠定基础。

• 例如，MSC-EVs可通过递送特定分子，针对不同疾病阶段的小胶质细胞状态进行精确调控，实现对神经炎症的时空特异性干预，为突破NDDs治疗困境提供新范式。

干细胞外泌体（MSC-EVs）的特征与优势

干细胞（尤其是间充质干细胞）具有自我更新和多向分化潜能。其分泌的细胞外囊泡（EVs）通过携带蛋白质、脂质、RNA等生物活性分子，在细胞间通讯中扮演核心角色（图1）。MSC-EVs已被证明能调节神经相关细胞功能，减少神经炎症，发挥神经保护作用，例如通过影响炎症和凋亡相关基因表达促进神经元存活。

图1：外泌体的生物合成。外泌体的生物合成始于细胞膜内吞过程中早期内体的形成，随后成熟为多泡体 (MVB)，并通过膜内陷形成腔内囊泡 (ILV)。MVB与质膜融合后，ILV被释放为外泌体。

MSC-EVs的关键优势包括：

• 穿透血脑屏障（BBB）：能直接作用于中枢神经系统（CNS），发挥抗炎效应。
• 治疗安全性：与全细胞疗法相比，致瘤性和免疫排斥风险显著降低。
• 规模化潜力：可进行大规模生产。
• 天然递送载体：脂质双层膜有效保护内部生物活性分子（如miRNA、酶）免受血液中核酸酶和蛋白酶的降解，延长循环半衰期。
• 主动靶向性：表面分子（如整合素）使其能感知病理组织的炎症信号，通过受体介导的转胞吞作用和生物识别机制主动靶向损伤部位。

这些特性使MSC-EVs成为临床治疗NDDs极具前景的、更可行的选择。

干细胞外泌体的抗炎机制

1、细胞外囊泡在免疫调节中的作用

免疫细胞来源EVs的双向促炎作用：免疫细胞来源的外泌体（IEX）在免疫调节中扮演着双向调控角色，其功能受亲本细胞类型和状态的影响。小胶质细胞激活后可展现促炎或抗炎效应，并通过影响星形胶质细胞功能，进而调控神经元的生存和生长。在高血压等病理状态下，巨噬细胞释放富含促炎因子的EV，同时miR-17水平下降，激活NLRP3炎症小体，形成炎症正反馈，加剧免疫反应。

干细胞与调节性T细胞来源EVs的抗炎与免疫调节：相比之下，间充质干细胞来源的外泌体（MSC-EVs）表现出显著的抗炎与免疫调节能力。它们可促进调节性T细胞（Treg）分化、抑制Th17细胞活性，并调控树突状细胞（DC）信号通路。基因工程改造的MSC-EVs，如过表达miR-540-3p的EVs，能够抑制CD74/NF-κB轴，降低IL-1β和IFN-γ等炎症因子，同时增强IL-10和TGF-β1等抗炎因子，从而减轻炎症损伤。

此外，Treg来源的EVs也可递送生物活性分子（如DMF）至靶组织细胞，如角质形成细胞，发挥局部免疫抑制和诱导免疫耐受的功能。综上所述，干细胞EVs作为天然纳米载体，不仅具备靶向性和工程化潜力，还能根据疾病环境调节免疫反应，展现出广泛的治疗前景和灵活的功能适应性。

2、细胞外囊泡对促炎细胞因子的抑制

间充质干细胞来源的细胞外囊泡（MSC-EVs）在抑制促炎细胞因子方面表现出显著的免疫调节作用。

研究表明，MSC-EVs可抑制神经炎症小鼠模型中小胶质细胞的活化，降低TNF-α和IL-6等炎症因子的水平，并在阿尔茨海默病等慢性神经退行性疾病模型中减少炎症反应。此外，通过外源性刺激（如IFN-γ）可增强MSCs的免疫抑制特性，提升其分泌的EVs的抗炎潜力，其中IDO的上调被认为是关键机制之一。

MSC-EVs的抗炎效果还可能通过其携带的microRNA实现。例如，miR-133-3p可通过抑制PP2A/NF-κB通路，减少炎性因子的表达。同时，炎症刺激会影响EVs内miRNA的选择性加载，如FMR1蛋白参与的调控机制所示。EVs还可通过阻断NLRP3炎症小体的组装，抑制caspase-1激活和IL-1β成熟，从而减轻炎症反应。

这些机制显示出EVs在不同炎症阶段可发挥多层次、动态的调控作用，为其在炎症相关疾病中的应用提供了理论支持。

3、细胞外囊泡介导通讯的机制与免疫调节作用

细胞外囊泡（EVs）是细胞间通讯的关键介质，对于协调细胞反应和维持组织稳态至关重要。EVs可将生物活性分子从供体细胞转移至受体细胞，该过程可通过直接细胞接触或细胞间隙实现。当EVs与靶细胞结合后，其携带的分子可被释放并影响靶细胞功能。

例如，干细胞EVs中的微小RNA（miRNAs）能够调控靶细胞内的基因表达，从而影响细胞的增殖与分化。在免疫调节方面，miRNAs对树突状细胞（DCs）的发育和功能起着至关重要的作用。研究表明，miRNAs能影响DCs的成熟、迁移和抗原呈递，进而调控免疫反应的强度和性质。

miRNA在神经修复中的调控功能：miRNAs不仅独立调控基因表达，还通过与信号转导通路相互作用来调节外周细胞功能。在外周神经损伤的响应中，miRNAs的表达模式发生改变，并调控与神经保护和再生相关的信号通路。这表明miRNAs在外周神经的修复和再生过程中扮演着关键角色。

干细胞外泌体治疗神经退行性疾病中的临床应用进展

干细胞EVs在NDDs中的临床转化研究已取得多维突破，多项临床试验（多数处于I/II期）聚焦于AD、PD、ALS和MS等疾病，并显示出改善症状和功能的潜力（如表1，表2、表3、表4所示）：

NCT编号	标题	地位	赞助商/合作者	开始日期	阶段
NCT06781333	人类间充质干细胞（hMSC）在治疗阿尔茨海默病引起的行为问题中的作用	尚未招募	伯纳德（巴里）鲍梅尔，迈阿密大学	2025年1月3日（预计）	第 2 阶段
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NCT03117738	一项评估 AstroStem 治疗阿尔茨海默病的安全性和有效性的研究	完全的	自然细胞有限公司	2017年9月5日	第一阶段 第二阶段
NCT06775964	早期阿尔茨海默病的干细胞疗法	尚未招募	保罗·E·舒尔茨，德克萨斯大学健康科学中心	2025年2月（预计）	第一阶段 第二阶段
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NCT02912169	评估自体脂肪基质细胞对阿尔茨海默病患者的安全性和效果的研究	已撤回	永恒再生研究所	2015年1月11日	第一阶段 第二阶段
NCT01547689	脐带间充质干细胞（UC-MSC）治疗阿尔茨海默病患者的安全性和有效性	未知状态	军事医学科学院附属医院	2012年1月3日	第一阶段 第二阶段
NCT02672306	UCMSCs治疗阿尔茨海默病患者的安全性及探索性疗效研究	未知状态	华南干细胞与再生医学研究中心	2017年10月20日	第一阶段 第二阶段
NCT01297218	NEUROSTEM® -AD对阿尔茨海默病患者的安全性及疗效评价	完全的	美迪波斯特有限公司	2011年1月2日	第一阶段

NCT编号	标题	地位	赞助商/合作者	开始日期	阶段
NCT06687837	通过移植自体干细胞来源的多巴胺能神经元治疗帕金森病	招聘	Jeffrey S. Schweitzer，医学博士，哲学博士	2024年1月12日	第一阶段
NCT06482268	移植人类 iPS 细胞衍生的多巴胺能祖细胞 (CT1-DAP001) 治疗 PD。	招聘	加州大学圣地亚哥分校	2024年1月6日	第一阶段
NCT06145711	利用 HiPSC 衍生的多巴胺能神经前体细胞治疗帕金森病的临床试验	招聘	上海东方医院	2023年11月23日	不适用
NCT06141317	使用多能脂肪干细胞对帕金森病患者进行随机临床试验	活跃，不招募	ClusterXStem-哥斯达黎加	2023年6月23日	第一阶段 第二阶段
NCT05901818	自体iNSC-DAP治疗帕金森病的安全性和有效性	招聘	北京宣武医院	2023年6月13日	第一阶段
NCT05887466	评估 ESC 衍生多巴胺祖细胞治疗帕金森病患者的安全性和有效性的研究	活跃，不招募	胜生生物医药有限公司	2023年9月5日	第一阶段 第二阶段
NCT05691114	人羊膜上皮干细胞侧脑室精准移植治疗帕金森病	招聘	上海东方医院	2023年1月2日	第一阶段
NCT05635409	一项旨在确定将干细胞衍生的多巴胺神经元移植到帕金森病患者大脑中的安全性和耐受性的试验	活跃，不招募	斯科讷地区	2022年11月30日	第一阶段
NCT05152394	培养同种异体成人脐带间充质干细胞治疗帕金森病的安全性	尚未招募	骨科和再生医学基金会	2022年1月1日	第一阶段
NCT04414813	人胚肺干细胞立体定向移植治疗帕金森病	完全的	上海东方医院	2020年8月10日	第一阶段早期
NCT03684122	在帕金森病患者中使用分化成神经干细胞（NSC）的间充质干细胞（MSC）	未知状态	约旦大学	2018年1月6日	第一阶段 第二阶段
NCT03119636	人类ESC衍生神经前体细胞治疗帕金森病的安全性和有效性研究	未知状态	中国科学院	2017年1月5日	第一阶段 第二阶段
NCT01446614	间充质干细胞移植给帕金森病患者	未知状态	广州军区广州总医院	2011年1月10日	第一阶段 第二阶段

NCT编号	标题	地位	赞助商/合作者	开始日期	阶段
NCT02492516	静脉注射脂肪间充质干细胞治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症	完全的	罗亚恩研究所	2014年9月	第一阶段
NCT01348451	人类脊髓源性神经干细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症	未知状态	Neuralstem公司	2009年1月	第一阶段
NCT01254539	自体骨髓干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症的临床试验	完全的	穆尔西亚地区卫生调查基金会	2010年10月	第一阶段 第二阶段
NCT01494480	脐带间充质干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症的临床试验	未知状态	中国武警总医院	2012年3月	第 2 阶段
NCT00855400	自体骨髓干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症的临床试验	完全的	穆尔西亚地区卫生调查基金会	2007年2月	第一阶段 第二阶段
NCT01640067	人类神经干细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症	完全的	安吉洛·路易吉·维斯科维，Azienda Ospedaliera Santa Maria	2011年12月	第一阶段
NCT01933321	鞘内注射造血干细胞对肌萎缩侧索硬化症患者的影响	完全的	David Gomez Almaguer，大学医院 Jose E. Gonzalez 医生	2012年9月	第 2 阶段 第 3 阶段
NCT05003921	异基因成人脐带间充质干细胞鞘内注射治疗ALS的安全性	暂停	骨科和再生医学基金会	2022年12月	第一阶段
NCT01142856	间充质干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症	完全的	梅奥诊所	2010年6月	第一阶段
NCT06344260	神经干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症	招聘	索利沃德拉索弗伦扎之家 IRCCS	2024年1月25日	第 2 阶段

NCT编号	标题	地位	赞助商/合作者	开始日期	阶段
NCT05532943	评估同种异体脐带间充质干细胞治疗多发性硬化症患者的安全性和有效性	招聘	恒盛生物科技股份有限公司	2023年8月9日	第一阶段 第二阶段
NCT05003388	异基因成人脐带间充质干细胞静脉输注治疗多发性硬化症的安全性	招聘	骨科和再生医学基金会	2021年6月26日	第一阶段
NCT02239393	静脉自体间充质干细胞治疗多发性硬化症的安全性和有效性：第二阶段概念验证研究	完全的	渥太华医院研究所	2015年6月	第 2 阶段
NCT06360861	评估异基因间充质干细胞治疗多发性硬化症患者的安全性和可行性	完全的	德黑兰医科大学	2019年7月23日	第一阶段
NCT00395200	间充质干细胞在多发性硬化症中的应用	完全的	彼得·康尼克（Peter Connick），剑桥大学	2008年7月	第一阶段 第二阶段
NCT04823000	重复间充质干细胞（MSC）对进行性多发性硬化症患者的影响	完全的	哈达萨医疗组织	2013年1月1日	第一阶段 第二阶段
NCT01730547	间充质干细胞治疗多发性硬化症	完全的	卢·布伦丁，卡罗林斯卡学院	2013年2月	第一阶段 第二阶段
NCT04749667	间充质自体干细胞作为多发性硬化症再生治疗的研究	活跃，不招募	豪克兰大学医院	2021年9月8日	第一阶段 第二阶段
NCT01854957	间充质干细胞治疗多发性硬化症	未知状态	安东尼奥·乌切利，热那亚大学	2012年7月	第一阶段 第二阶段
NCT02166021	自体间充质骨髓干细胞治疗活动性及进展性多发性硬化症的临床疗效	完全的	哈达萨医疗组织 Dimitrios Karussis	2015年1月29日	第 2 阶段

干细胞外泌体治疗阿尔茨海默病，改善认知和自我护理能力：在2023年，一项涉及同种异体人脂肪间充质基质细胞衍生的外泌体对轻度至中度阿尔茨海默病患者的临床安全性和有效性：一项I/II期临床试验中，经鼻给药MSC-EVs治疗明显改善了患者的认知功能。

通过蒙特利尔认知评估量表（MoCA）和简易精神状态检查量表（MMSE）评估显示，治疗组患者的认知功能得到显著改善，日常生活能力也有所提高，穿衣、进食等活动能力增强，提示干细胞胞外囊泡治疗有助于改善AD患者的认知和自我护理能力。

干细胞外泌体治疗帕金森病，改善运动功能：2024年，以中国人民解放军联勤保障部队第921医院为主导的机构进行了一项“TGF-β1介导缺氧预处理的嗅黏膜间充质干细胞改善帕金森病模型和患者的神经功能恢复”的临床研究。

嗅黏膜来源外泌体（hOM-Exos）缺氧预处理治疗可显著降低PD患者的统一帕金森病评分量表（UPDRS）评分，提示运动功能改善。

研究结果有力地证明了TGF-β1参与介导hOM-MSCs对帕金森病（PD）神经功能恢复的有益作用。hOM-MSCs的治疗和预防可能是一种有前景且有效的帕金森病神经保护策略。此外，TGF-β1可以单独使用或与hOM-MSCs联合用于治疗帕金森病。

渐冻症新突破：赛莱拉开启干细胞外泌体临床试验，与渐冻症斗士蔡磊共话新进展

2024年，赛莱拉干细胞创始人陈海佳博士与首席科学家苏国辉院士再度探访渐冻症斗士蔡磊，透露了干细胞外泌体治疗渐冻症即将开展临床试验的消息。

这意味着该治疗方法在经过前期的实验室研究后，已经取得了初步的成果，并准备进入临床阶段进行进一步验证。

干细胞外泌体阻止疾病进展并促进多发性硬化症 (MS) 患者髓鞘再生：2024年，国际分子科学杂志发表了一项关于“间充质干细胞外泌体在多发性硬化症中的治疗潜力”的研究文章。

临床研究结果表明：MSCs外泌体有望成为一种有效治疗MS相关小胶质细胞激活和促进神经再生的疗法。临床转化的第一步可能是在MS患者中测试经鼻给药的外泌体，以靶向中枢神经系统慢性先天性炎症。

多项临床试验证实，干细胞EVs疗法可以增强患者的运动功能和生活质量，标志着EVs治疗从症状控制到功能重塑的范式转变。

干细胞外泌体的优势与挑战

干细胞EVs在治疗NDDs方面具有两方面的显著优势。

卓越的生物递送与靶向能力：干细胞来源的细胞外囊泡（EVs）在治疗神经退行性疾病（NDDs）中展现出独特的递送优势。其脂质双层膜结构有效保护内部货物（如miRNA、酶）免受血液中核酸酶和蛋白酶的降解，显著延长循环半衰期，而游离抗炎因子（如IL-10）则易被快速清除。更重要的是，EVs能通过受体介导的转胞吞作用穿透血脑屏障（BBB），这是大多数抗炎蛋白（包括抗体）无法实现的。

此外，EVs表面分子（如整合素）使其能感知病理组织的炎症信号，并通过生物识别机制主动靶向损伤部位，这种精准的趋向性是自由分子疗法难以企及的。

多效性的治疗机制：双向免疫调节（调控TLR/NF-κB, Th17/Treg平衡）、提供神经营养支持（促进神经元存活、降低凋亡）、激活神经再生相关转录因子（如Sox2/Pax6）、促进髓鞘修复（工程化改造如调控Notch信号可提升少突胶质细胞分化效率）。这些机制协同对抗NDDs的复杂病理。

这些综合作用机制协同对抗NDDs的复杂病理。最后，EVs固有的低免疫原性以及大规模生产的潜力，使其成为神经修复领域极具前景的临床转化载体。

干细胞外泌体面临的挑战性有哪些

干细胞外泌体（EVs）在临床应用中面临多个技术挑战。

首先，在分离纯化过程中易发生交叉污染，现有方法难以完全去除其他细胞成分，导致纯度不足和功能不稳定。此外，EVs在体内的非特异性分布也可能引发脱靶效应，不同给药方式对靶向性和蓄积风险影响各异，尚需根据疾病类型和治疗目标选择最合适的策略。尽管有如CD47等分子可延长其体内循环时间，但整体靶向效率仍有待提高。

其次，EVs内部成分复杂，与宿主细胞间的相互作用机制尚不明确，增加了治疗设计与标准化的难度。当前在EVs的制备、储存及应用方面缺乏统一标准和操作规范，造成不同研究结果间差异较大，限制了其在临床中的可重复性和推广性。

因此，建立标准化体系并深入研究其作用机制，是推动干细胞EVs疗法临床转化的关键。

结语

当前治疗潜力与技术优化方向：

干细胞来源的胞外囊泡（EVs）凭借其穿透血脑屏障的能力及多重调控特性，已成为NDDs治疗的新兴策略。研究证实，EVs通过调节免疫反应（如抑制神经炎症）、降低氧化应激、增强神经保护及优化细胞代谢等多机制协同缓解疾病进展。这些发现不仅深化了对神经炎症复杂性的理解，更为创新疗法奠定基础。当前技术优化聚焦三大方向：

• 标准化与精准递送：建立EVs分离/表征的统一标准以确保治疗一致性，同时通过基因编辑优化MSC-EVs货物组成，结合生物材料工程增强靶向性；
• 诊疗一体化应用：纵向监测患者体液（血清、脑脊液）中EVs的炎症因子谱，开发动态疗效预测生物标志物；
• 联合治疗增效：探索EVs与现有药物的协同整合，突破单药疗效局限。

未来突破路径与治疗范式转型

未来研究需优先解析EVs介导神经炎症调控、神经元保护与再生修复的分子机制（如精准信号通路识别），以指导靶向干预。同时，探索EVs与前沿技术的多维整合：

• 工程化创新：设计携带特定神经修复因子的工程化EVs；
• 交叉技术融合：结合脑机接口实现神经环路重塑，或联合脑类器官移植促进神经网络重建。

这些突破将推动NDDs治疗从延缓疾病进展向功能性治愈的范式转变，最终跨越传统治疗边界。

参考资料：主要文献来源前沿衰老神经科学

[1]:Yu M, Ma H, Lai X, Wu J, Shen M, Yan J. Stem cell extracellular vesicles: a new dawn for anti-inflammatory treatment of neurodegenerative diseases. Front Aging Neurosci. 2025 Jul 11;17:1592578. doi: 10.3389/fnagi.2025.1592578. PMID: 40717894; PMCID: PMC12289688.

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