1型糖尿病 (T1D) 影响着全球约1000万人，且在儿童和青少年中的患病率呈稳步增长趋势。这种疾病是由胰岛β细胞的选择性自身免疫性破坏引起的，而β细胞的功能是生物合成和调节胰岛素的分泌。治愈1型糖尿病的一个关键策略是用有活力且功能正常的细胞替换受损/破坏的β细胞，同时防止免疫排斥以及复发性自身免疫。

历史上，第一次临床尝试可以追溯到20世纪70年代，在对糖尿病动物模型进行多年的临床前研究之后，人们从尸体人类捐献的胰腺中提取胰岛，并将其移植到T1D受体体内_。

然而，尸体供体胰岛数量有限，加之受体往往需要长期免疫抑制，严重制约了胰岛移植的临床应用。这一困境促使研究者寻求新的胰岛素分泌细胞来源，并探索替代免疫抑制的策略，以提升移植的可行性与安全性。

新研究有望终结胰岛素注射！《糖尿病杂志》：干细胞治疗1型糖尿病迎来转机

在这一背景下，国际著名期刊《糖尿病/代谢研究》近期刊发的”正在开发治疗1型糖尿病的干细胞疗法”研究综述指出，人类干细胞因其供应几乎无限且具备分化潜力，被视为重要解决方案[1]。

ESCs、iPSCs和MSCs均有应用前景：ESCs与iPSCs可分化为胰岛样细胞，但分别面临伦理争议与技术挑战，并存在免疫排斥问题；MSCs虽难以转分化为类β细胞，但具备强大免疫调节优势且无伦理障碍。

胰岛移植当前成就与局限与细胞替代疗法的进展与挑战

胰岛移植作为治疗1型糖尿病的一种关键策略，通过替换被自身免疫破坏的β细胞，已在部分医疗中心取得显著成效。得益于胰岛制备技术的提升和免疫抑制方案的优化，当前移植可有效逆转高血糖、帮助患者摆脱胰岛素依赖，并实现糖化血红蛋白正常化等代谢获益。然而，这一疗法仍严重依赖尸体供体胰腺，且移植过程复杂，限制了其广泛应用。

尽管技术日益成熟，胰岛移植仍面临两大核心挑战：一是需长期使用全身免疫抑制药物以防止排斥反应，这不仅增加感染、肾功能损害及癌症风险，也将适用人群限制于伴有严重并发症或需同期器官移植的患者；二是尸体供体来源极度有限，难以满足临床需求。

因此，未来研究重点在于开发替代性的胰岛素分泌细胞来源（如干细胞技术），并探索无需长期免疫抑制的保护策略，以推动该疗法走向更广泛的患者群体。

干细胞疗法：治愈1型糖尿病的新希望与现实障碍

人类干细胞为1型糖尿病的细胞替代疗法提供了新的希望。早期临床试验显示，利用胚胎干细胞（hESCs）和诱导多能干细胞（hiPSCs）生成的胰岛素分泌细胞能够在一定程度上改善患者病情，而成体间充质干细胞（hMSCs）也可能为工程化细胞或免疫保护提供机会，以减少免疫排斥。

由于hESCs和hiPSCs几乎可无限获取，它们成为理想的细胞来源，但要获得具备正常功能的细胞，必须模拟人类胰腺的胚胎发育过程，并重现关键转录因子的作用，如PDX-1和MAfA在胰岛分化和胰岛素基因激活中的核心地位。

然而，干细胞分化为成熟β细胞的过程依然复杂且耗时长，常常需要数月，并可能产生非目标细胞谱系。即使分化出的细胞能表达胰岛素等标志物，它们仍无法完全重建成熟β细胞的葡萄糖感应系统，导致分泌功能不稳定。与此同时，受体通常需要接受全身免疫抑制来维持移植物的存活，但这带来慢性感染和器官损伤等严重风险，限制了干细胞疗法的临床推广。

为突破这些瓶颈，研究者正在探索通过基因工程改造来赋予干细胞衍生物“免疫逃逸”能力。方法包括删除细胞中的人类白细胞抗原（HLA）蛋白以降低免疫识别，或增强PD-L1等免疫检查点分子的活性，以减弱宿主免疫反应。这些策略有望在未来减少对全身免疫抑制的依赖，为T1D的干细胞治疗开辟更安全有效的道路。

干细胞治疗1型糖尿病的重大突破与未来挑战

2024年，Vertex公司公布了一项正在进行的I/II期临床试验（NCT04786262）的初步结果。该试验使用人胚胎干细胞（hESCs），在体外预分化为类β细胞（产品名称：VX880），用于长期患有T1D并有严重低血糖病史的成年患者。

16名接受VX880移植的患者中，胰岛样细胞经门静脉输注移植入肝脏，并在全身药物性免疫抑制下维持。其中，4名接受足量细胞剂量的患者在移植数月后不再出现严重低血糖，并实现了胰岛素独立（最新更新：2025年6月，意大利比萨IPITA大会）。

大约9个月的延迟期（从移植到移植物功能的出现）被认为是ESCs在体内继续分化并获得功能成熟所需的时间。在接受足量细胞移植并配合全身免疫抑制的患者中，多人成功实现了胰岛素独立和严重低血糖的消除，证明了该策略的临床可行性。

其他早期试验（如CRISPR Therapeutics的NCT05210530）虽然已有初步结果，但因数据过早，目前尚无法评估疗效。hESCs虽然带来一定临床成功，但仍受限于必须通过病毒转染体细胞以诱导多能性，这增加了安全风险并延长制备时间。

创新突破：中国研究的贡献：为应对这些局限，中国的一项研究尝试使用化学诱导多能干细胞（ciPSCs）衍生胰岛移植到T1D患者，移植一年后实现胰岛素独立。该方法采用化学分子而非基因操作诱导多能性，同时将细胞移植至腹直肌鞘下，而非传统肝脏移植部位，提供了新的移植策略。

ciPSCs的优势还在于来源于成体体细胞，可避免hESCs涉及的人类胚胎伦理问题。尽管如此，无论是基因工程方法还是化学诱导，小分子方法的分化过程仍然复杂、漫长且不稳定，并可能产生非目标细胞谱系，其潜在致瘤性也无法完全排除。

总体而言，干细胞移植在T1D治疗中展现出巨大潜力，克服这些障碍的基因编辑策略仍处于早期阶段，临床经验仅限于少数国家。虽然离T1D全面应用仍有距离，但在神经退行性疾病（如ALS和阿尔茨海默病）领域已有一定探索，积累了宝贵经验，尽管成功证据仍不充分。这显示了干细胞治疗在复杂疾病中的潜力及其面临的技术和安全挑战。

人间充质干细胞能否成为治疗1型糖尿病的新助力？

人间充质干细胞虽然难以直接转分化为类β细胞，即具有胰岛素分泌功能的细胞，但它们具有强大的免疫调节能力，这使其在T1D治疗中仍然具有潜在价值。由于人间充质干细胞不表达MHC II类抗原，几乎不被免疫系统识别，同时能够抑制T细胞反应、阻碍树突状细胞分化或β细胞增殖，并促进调节性T细胞（Treg）扩增，它们在移植环境中可以降低免疫排斥的风险。

此外，脐带沃顿胶来源的人间充质干细胞还能增强抗炎因子和关键免疫调节分子（如HLA-G5）的产生，并与抗凋亡蛋白Bcl-2的上调相关，从而进一步支持移植物存活。基于这些特性，人间充质干细胞可作为干细胞衍生疗法的辅助细胞，改善移植成活率和功能，即便其自身难以直接替代β细胞，也能在治疗T1D中发挥重要的辅助作用。

无免疫抑制移植的创新突破

近期的首次人体研究显示，通过前臂肌肉注射工程化原代胰岛细胞疗法（UP421）移植到T1D患者体内，即使未使用任何免疫抑制，1个月后移植物仍未被排斥，并能持续产生功能性C肽。这一结果表明，有可能在不依赖全身免疫抑制的情况下维持移植物功能，为T1D患者提供更安全的治疗方案。

最新的更新（2025年6月，比萨IPITA大会）进一步显示，移植6个月后，C肽在基础及餐后刺激状态下均保持稳定，影像学显示移植物位置稳定，无免疫排斥迹象。这一技术目前也在尝试应用于hiPSC衍生胰岛细胞，为未来免疫逃逸型干细胞疗法提供了有希望的方向。

封装技术：是细胞治疗的终极保护方案，还是过渡策略？

封装技术旨在通过物理屏障隔离移植细胞，使其免受宿主免疫系统的攻击，从而避免使用全身性免疫抑制剂。然而，该策略面临重大挑战，例如FDA批准的VX264试验因封装细胞功能不佳而中止，凸显了技术可行性问题。此外，尽管水凝胶封装展示了长期的耐受性，但其固有的局限性——尤其是核心的长期供氧不足以及无法按需取出移植物——严重限制了其临床转化和应用。

为克服微囊的瓶颈，研究重心已转向更易操作但风险不同的免疫保护性宏装置。当前的研究前沿是开发高性能生物材料（如纳米纤维），以期在提供免疫隔离的同时，促进血管生成以改善氧气供应。更进一步，结合去细胞化器官基质和3D生物打印技术来构建“生物杂交器官”，正为T1D的细胞治疗开辟出一条充满潜力的新途径，目标是最终实现功能完整、长期存活且安全的细胞替代疗法。

细胞疗法普及之路：为何生产困难与移植部位同等重要？

尽管已有成熟方案指导如何从hESC或hiPSC中获取胰岛素分泌细胞，但其实际生产仍面临巨大技术壁垒和高昂成本。这些细胞不仅脆弱、对环境敏感，其分化过程的日常监测和维持依赖昂贵试剂，加之必需的复杂基因编辑操作，使得能稳定生产功能齐全细胞产品的实验室寥寥无几，极大地限制了该技术的推广和应用范围。

相比之下，hMSC因其易于从多种成体组织（如脂肪、脐带）中获取、扩增简便且成本低廉，展现出更好的经济性和可及性优势。

移植部位的选择是决定疗法成败的另一关键因素，它直接影响细胞的存活（氧气/营养供应）和功能（胰岛素扩散效率）。

对于免疫原性已通过编辑技术降低的细胞，传统门静脉肝内移植或肌肉移植仍是可行选项；而对于需要物理免疫隔离的细胞（如微囊化或宏装置封装产品），则必须将其植入皮下或网膜等特定部位，这些位置不仅需便于植入和取出，更要能促进血管化以保证细胞长期存活和功能发挥。

综合治疗策略：未来发展方向

治愈1型糖尿病的核心在于用健康活力的细胞替代被破坏的β细胞，从而恢复接近生理状态的内源性胰岛素分泌模式（图1）。尸体供体胰岛虽然能够逆转T1D，但因器官捐献稀缺性而难以广泛应用。

由于T1D起始于自身免疫性β细胞破坏，对抗自身免疫是首要任务。Car-Treg细胞、hMSCs或其他研发中的免疫调节方法可在疾病早期防止β细胞持续损伤；在疾病晚期，将免疫调控手段与hESCs或hiPSCs衍生胰岛素生产细胞移植结合，有望在无需全身免疫抑制的情况下逆转高血糖（表1）。

通过”混合”策略整合稳定干细胞移植物与免疫调节技术，或能为T1D提供可行的治愈途径。

参考资料：

[1]:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dmrr.70079

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