重度抑郁症 (MDD) 是一种普遍且致残的精神疾病，对于对传统药物和心理治疗干预无效的患者，治疗选择有限。基于干细胞 (SC) 的疗法已成为一种颇具前景的实验方法，其作用机制涵盖神经发生、免疫调节、抗氧化保护和神经调控等多个方面。

干细胞疗法为治疗抑郁症患者带来新希望：从临床前证据到早期临床试验

在此背景下，2025年8月27号，国际分子科学杂志发表了一篇题为“干细胞在抑郁症中的治疗潜力”的研究文章[1]。

本综述综合了目前临床前研究和早期临床试验中关于间充质干细胞 (MSC)、神经干细胞 (NSC) 和诱导性多能干细胞 (iPSC) 在缓解抑郁样行为方面的有效性的证据，并指出干细胞治疗抑郁症的主要机制包括增强海马神经发生、调节脑源性神经营养因子 (BDNF)-TrkB通路、通过小胶质细胞极化减轻神经炎症以及通过外周至中枢通路（例如迷走神经）恢复血清素信号传导。

重度抑郁症（MDD）：定义和病理生理学

重度抑郁障碍（MDD）是一种全球常见的精神疾病，影响约3.8%的人口，在老年群体中患病率更高（5.7%），且女性风险显著高于男性。MDD已被列为全球致残的主要因素之一，并预计在2030年成为第二大疾病负担。

其核心症状包括持续情绪低落、兴趣丧失、睡眠与认知功能损害，严重时可能导致自杀，并增加心血管疾病、中风等慢性病风险。

临床表现与诊断挑战：MDD患者常以非特异性躯体症状（如头痛、胃肠不适）为首发表现，近半数患者不直接主诉情绪问题，而是因功能下降或社交退缩被转诊。临床诊断依赖标准化工具，如患者健康问卷-9（PHQ-9，得分≥10提示抑郁）、汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）等。由于自杀风险高，每次临床接触均需评估自杀意念。

发病机制的多因素性：MDD的病因涉及生物、遗传、心理及社会环境多重因素的交互作用。早期单胺类神经递质假说（如血清素、多巴胺系统失调）已被扩展为更广泛的神经环路功能障碍理论。

研究发现GABA系统异常、NMDA受体拮抗剂的抗抑郁潜力，以及激素失衡（如甲状腺激素）的作用。童年创伤、心理应激和遗传易感性（双胞胎研究支持）也被确认为重要风险因素。神经影像学显示患者前额叶皮层、海马等脑区体积萎缩，提示神经元结构与功能损伤。

治疗现状与局限性：一线治疗包括抗抑郁药物、心理治疗或联合方案，但约10–30%患者难以达到缓解。现有药物存在体重增加、性功能障碍等副作用，导致依从性降低。

综上所述，MDD是一种高复发率、易慢性化的疾病，约三分之二患者出现自杀意念，10–15%最终死于自杀。当前治疗策略虽多样，但仍需开发新手段。干细胞治疗等新兴疗法展现出潜力，其通过促进神经发生、抑制神经炎症及修复神经环路，可能为难治性患者提供新途径。

干细胞治疗抑郁症的作用机制

干细胞（SC）治疗通过多种相互关联的机制发挥抗抑郁作用。

1.促进神经发生：最为一致的发现之一是其能够增强海马区神经发生。在抑郁症中，海马齿状回神经前体细胞的增殖与分化常受损，而干细胞疗法能够促进这一过程。此外，研究显示间充质干细胞（MSCs） 可在应激状态下增强背缝核（DRN） 的5-羟色胺（5-HT）活性。通过调节BDNF–TrkB通路，MSCs可恢复5-HT合成并发挥抗抑郁作用。同时，MSC衍生的外泌体还能促进β-内啡肽、多巴胺和5-HT的生成，可能依赖迷走神经–脑轴介导。

2.抗炎与抗氧化作用：另一重要机制是抗炎与抗氧化。MSC治疗能够降低氧化应激（重度抑郁障碍的重要特征），通过生成硫化氢（H₂S）上调Sirt1并调控炎症因子，从而减轻病理状态。同时，MSCs可诱导小胶质细胞从促炎性M1型向抗炎性M2型转化，重新平衡免疫信号，并促进T细胞扩增，抑制效应T细胞活性。

3.非细胞自主机制：除了细胞本身作用外，非细胞自主机制也发挥关键作用。经过工程改造的MSCs可分泌BDNF、VEGF、FGF2、CNTF等神经营养因子，当植入脑室时，不仅改善行为学表现，还促进神经发生。类似地，MSC衍生的外泌体（如携带miR-26a的外泌体）能增强神经元存活与增殖，显示其作为无细胞治疗平台的潜力。

4.调节下丘脑–垂体–肾上腺（HPA）轴：HPA轴功能紊乱在MDD中十分常见，因此成为研究热点。目前的前临床研究表明，干细胞移植尚未显著改变促肾上腺皮质激素释放激素（CRH） 或多巴胺能神经元活性。然而，干细胞是否能够影响HPA相关基因（如FKBP51和BDNF）的表达，仍是未来研究亟待探索的问题。

干细胞治疗抑郁症的基础研究试验

临床前研究表明，基于干细胞的疗法，尤其是涉及间充质干细胞 (MSC) 的疗法，在治疗抑郁症方面拥有巨大的潜力。使用各种抑郁症动物模型（包括慢性应激模型和像Wistar-Kyoto大鼠这样的难治性品系）进行的研究表明，MSC以及细胞包被和细胞外囊泡 (EV) 等相关方法可以显著减少抑郁样行为。

Kin等人进行的一项引人注目的研究表明，将微囊化MSC (eMSC) 植入Wistar-Kyoto大鼠的侧脑室后，不仅能减轻抑郁样行为，还能促进脑室下区和海马齿状回的内源性神经发生。这些效应归因于神经营养因子的持续分泌和相关信号通路的激活。相比之下，植入神经源性微环境外的非微囊化MSC或eMSC则未能产生类似的益处，这凸显了递送方式和解剖靶向性的重要性。

此外，Costa-Ferro等人在大鼠身上进行了一项研究，结果表明骨髓单核细胞移植可预防慢性轻度应激诱发的抑郁和焦虑样行为。该治疗抑制了海马体中促炎标志物HMGB1和IL-1β的上调，同时增强了同一区域抗炎因子BDNF的表达。

图1展示了该实验过程的示意图。表1展示在动物研究的的主要发现。

干细胞治疗抑郁症的临床试验研究

2016年，Smulevich等人进行了一项值得注意的研究，他们研究了脐带血细胞对难治性抑郁症女性的治疗潜力。参与者每周注射2.5亿个浓缩脐带血细胞，每四周一次。对照组接受安慰剂注射。虽然两组的抑郁症状和低情境化症状均有所减轻，但治疗组在难治性和抑郁严重程度方面显示出延迟但更明显的改善。此外，在干细胞治疗组中还观察到长期认知改善。

这些发现表明脐带血细胞可能有助于克服抑郁症的难治性。然而，还需要进一步的临床前研究来阐明治疗效果是否取决于神经植入、干细胞分化阶段或与同时进行的抗抑郁治疗的相互作用。

进一步支持这一方向的是，2024年11月25日，吉林大学中日联谊医院科研中心在《药理学前沿》杂志发表了一篇题为“干细胞在重度抑郁症中的治疗潜力和机制：综合综述”的研究综述。

该研究综述表明：干细胞（SCs）因其抗炎作用和神经营养特性，被认为是一种极具潜力的抗抑郁治疗策略。

首先，干细胞能够促进5-羟色胺（5-HT）和多巴胺的合成与分泌，从而增强大脑兴奋性，改善抑郁症状。与此同时，干细胞还能通过改善线粒体功能障碍，防止受损线粒体释放过量自由基和氧化产物，减轻氧化应激及其引发的炎症反应。

在炎症调控方面，干细胞不仅能够降低IL-6、IL-1、TNF-α等促炎因子的表达水平，还可以上调抗炎因子，从而有效改善抑郁相关的脑内炎症。同时，干细胞具有 免疫调节功能，可诱导小胶质细胞由促炎型向抗炎型转化，进一步抑制炎症反应，发挥神经保护作用。

此外，干细胞还能通过旁分泌和营养支持促进神经再生，释放神经营养因子，帮助神经元存活、促进生长与分化，并修复受损的神经组织。它们还可能通过调节其他免疫细胞的激活、增殖和分化，间接改善抑郁症状。

值得注意的是，干细胞及其来源的外泌体已在全球范围内的临床试验中展现出前景。

截至目前，ClinicalTrials.gov上已注册了两项研究使用干细胞或干细胞衍生产品治疗抑郁症的活跃临床试验，其中一项因缺乏资金而终止：

• NCT03265808：一项I/II期随机、双盲、安慰剂对照试验，评估同种异体人类间充质干细胞（MSC）输注对80名合并酒精使用障碍和重度抑郁症患者（AUD-MD）的安全性。
• NCT03522545：一项双盲、安慰剂对照试验，旨在评估同种异体骨髓来源的多能间充质基质细胞对难治性双相抑郁症 (TRBD) 患者的疗效和耐受性。该研究正在进行中，目前处于招募阶段，计划招募30名参与者。
• NCT02675556：一项评估同种异体MSC输注治疗难治性抑郁症患者的安全性和潜在有效性的研究。该试验于2019年因资金不足终止。

尽管这些早期试验反映出，基于干细胞的抑郁症疗法在临床上的应用程度尚浅，但临床前研究的稳健一致结果凸显了持续研究的必要性。进一步的临床研究对于验证疗效、确定最佳治疗方案并确保长期安全性至关重要。

干细胞治疗抑郁症的给药策略：鼻腔内给药

中枢神经系统（CNS）干细胞治疗的主要限制之一是血脑屏障（BBB）的存在，它显著阻碍了治疗因子的通过。虽然立体定向注射和鞘内注射常被用于将干细胞输送至CNS，但其侵入性限制了更广泛的临床应用。

近年来，鼻腔内给药（INA）作为一种非侵入性且高效的中枢药物和干细胞递送方式，逐渐受到关注。该方法能够绕过BBB，通过嗅觉和三叉神经通路或脑脊液系统直接进入大脑。与静脉或颅内给药相比，INA具有多方面优势：

• 避免首过代谢；
• 可重复给药；
• 减少对外周器官的暴露；
• 操作更为简便。

研究已证实，在胶质瘤、神经退行性疾病、脑损伤和慢性炎症的模型中，INA可成功递送神经干细胞（NSCs）、间充质干细胞（MSCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）。其作用机制包括：药物或细胞在鼻腔上皮聚集后，通过旁细胞途径和细胞内转运进入CNS。

鉴于其疗效与安全性优势，INA被认为是未来干细胞通过非侵入性治疗抑郁症及其他神经系统疾病的一种有前景的策略。

结论

干细胞疗法，特别是基于间充质干细胞（MSC）及其衍生物的策略，为治疗重度抑郁障碍（MDD）提供了具有强大生物学依据的新方向。其吸引力在于能够综合应对MDD的多因素病理机制，包括促进神经发生、调节炎症与氧化应激，从而有望解决现有疗法无效的难题。

未来方向：未来的发展将依赖于干细胞工程与生物技术的创新。研究方向包括开发能高效归巢至受损脑区、耐受炎症微环境或携带特定治疗基因的工程化干细胞，以增强治疗效果。同时，基于外泌体等衍生物的无创疗法作为一种侵入性更低的替代方案，因其能靶向递送活性分子并通过血脑屏障而前景广阔。细胞重编程与递送技术的进步，将共同推动更有效、个性化的治疗策略诞生。

综上所述，干细胞疗法代表了一种令人信服的创新抑郁症治疗方法。然而，该领域仍处于起步阶段，需要进一步开展严谨的研究来证实疗效、阐明作用机制并确保在不同患者群体中的安全性。

随着基于干细胞治疗抑郁症的策略逐渐接近临床应用，同时其伦理监督、成本效益和监管协调也将至关重要。

参考资料：[1]:Jurczenko, L.; Semeniuk, A.; Leszek, J.W. The Therapeutic Potential of Stem Cells in Depression. Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 8306. https://doi.org/10.3390/ijms26178306

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。