神经干细胞治疗缺血性卒中：从激活内源性修复到外源性移植，到了哪一步？

作者：杭吉干细胞科技 医学编辑团队

• 内容声明：本文基于《Stem Cells International》发表的同行评审综述（2026年10月26日，DOI: 10.1155/sci/6934557）及公开临床试验注册数据撰写，仅供科普参考，不构成任何临床诊疗建议
• 利益相关声明：杭吉干细胞科技与遵义医科大学附属医院及本文提及的任何机构无商业合作或利益关联
• 证据分级说明：本文按“临床前机制研究—动物模型证据—人体早期临床试验”三层呈现。综述所讨论的机制与治疗策略，绝大多数证据来自动物模型或体外研究；外源性神经干细胞移植的人体证据仍限于早期小样本试验，主要评估安全性与可行性，疗效尚未确证。

神经干细胞治疗缺血性卒中：从激活内源性修复到外源性移植，证据到了哪一步？

核心速读：缺血性脑卒中具有高发病率、高致残率、高死亡率特点，核心病理是缺血区大量神经元死亡及神经环路不可逆损伤。成年中枢神经系统再生能力有限，神经干细胞（NSCs）介导的神经发生为卒中后修复提供了新思路。

2026年10月，遵义医科大学附属医院急诊科团队在 《Stem Cells International》 发表综述^[1]，系统梳理了卒中后神经发生的三阶段动态过程（激活增殖→定向迁移→分化整合）、核心信号网络（Wnt/β-catenin、PI3K/Akt、Rac1、mTOR、EphB4），并首次将神经免疫串扰、代谢重编程及脑膜—脉络丛微环境纳入统一调控框架，提出分阶段、多模式的神经修复策略。

核心判断：综述明确指出，动物模型中观察到的细胞存活、神经元分化或行为改善，并不必然意味着移植细胞已在人类脑内实现稳定的功能性整合；外源性NSC移植仍面临细胞存活率有限、分化与功能整合效率不足、移植方案缺乏统一标准及长期安全性尚待明确等问题。

一、卒中后神经发生的三个阶段是什么？

缺血性卒中后的神经发生是一个连续的生物学过程，主要包括神经干细胞激活与增殖、神经祖细胞定向迁移，以及新生神经元分化与功能整合三个阶段。各阶段相互衔接，其效率共同影响内源性修复能力，也决定外源性神经干细胞移植能否获得适宜的组织环境。

激活与增殖：启动内源性修复

脑缺血可激活SVZ和SGZ中的部分静息神经干细胞，使其进入细胞周期并启动增殖。Nestin、Sox2等标志物可用于表征神经干细胞相关特征，Ki-67、BrdU等指标则常用于评估细胞增殖。成纤维细胞生长因子2（FGF-2）、胰岛素样生长因子1（IGF-1），以及Wnt/β-catenin、Notch等信号通路共同参与这一过程。神经干细胞的增殖反应具有时间依赖性，并受到年龄、损伤程度及局部微环境的影响。

需要注意的是，细胞增殖增加并不必然意味着有效的神经修复；持续炎症和异常胶质反应仍可能形成不利于再生的微环境。因此，促进细胞增殖的同时，还需兼顾后续迁移、分化及组织整合。

定向迁移：引导修复细胞抵达损伤区域

神经干细胞增殖后产生的神经祖细胞和神经母细胞，可在卒中相关信号作用下改变迁移方向，部分细胞由SVZ向缺血损伤区域迁移。基质细胞衍生因子1（SDF-1）与其受体CXCR4构成的重要趋化轴，以及脑源性神经营养因子（BDNF）等信号分子，均可能参与迁移调控。细胞外基质和反应性星形胶质细胞也会影响细胞移动路径，而HCN2相关离子通道活动及Rac1介导的细胞骨架重塑，则与细胞对缺氧环境的响应和迁移能力有关。

然而，缺血区域持续的炎症反应、活化的小胶质细胞及浸润的外周巨噬细胞，以及胶质瘢痕形成的物理屏障，都可能限制细胞迁移与有效积累。对外源性神经干细胞移植而言，如何提高移植细胞向损伤区域的存活、迁移和定植效率，同样是决定治疗效果的重要环节。

分化与整合：从形成新生神经元到恢复功能

抵达适宜微环境的神经祖细胞，可在Wnt/β-catenin等信号通路、lncRNA Pnky及多种神经营养因子的共同调控下，向不同类型的神经元分化。但神经元分化并不等同于功能恢复，真正的修复还要求新生神经元形成成熟的树突和突触结构，具备适当的电生理活动，并与宿主神经网络建立有效连接。

Akt/mTOR相关信号、局部炎症状态及细胞分泌因子等，可能影响这一过程。对于外源性神经干细胞移植而言，治疗评价也不应局限于移植细胞的存活数量或神经元标志物表达，还应考察其分化质量、突触整合及对行为功能的实际影响。只有将细胞存活、成熟和功能整合纳入统一评价框架，才能更准确地判断神经干细胞移植的修复价值。这些机制促进了新生神经元的功能整合。然而，实现这种整合的效率仍然是神经发生疗法面临的核心挑战（图1）。

二、调控神经发生的核心信号通路有哪些？

答案：卒中后的神经发生并非由单一通路独立驱动，而是由多条信号通路及其交叉调控共同完成。其中，Wnt/β-catenin和PI3K/Akt是重要的调控通路，Rac1、mTOR及EphB4等分子节点则参与细胞迁移、代谢调节、分化和组织修复。这些通路的作用具有细胞类型和生理状态依赖性，理解其协同关系，有助于寻找更具针对性的干预靶点。

Wnt/β-catenin通路：调节干细胞命运与神经元分化

Wnt/β-catenin通路参与神经干细胞的自我更新、增殖和分化。通路激活后，β-catenin可在细胞内积累并进入细胞核，调控Cyclin D1、NeuroD1等相关基因的表达，从而影响细胞周期及神经元分化。

部分天然化合物和药物，包括苯乙醇苷类成分、氨溴索及山奈酚等，被研究用于探索该通路的调控潜力；Dkk家族相关分子则可参与通路抑制。由于Wnt信号还涉及血管生成、炎症调节和组织稳态，其治疗作用取决于干预时机、强度及靶细胞类型，不能简单地将持续激活视为必然有益。未来需进一步明确其在内源性神经发生和外源性细胞移植中的具体作用。

PI3K/Akt通路：维持细胞存活与代谢稳态

PI3K/Akt通路在细胞存活、抗凋亡、代谢调节和神经分化过程中发挥重要作用。Akt可通过调控GSK3β等下游分子，影响细胞增殖及多条神经发生相关信号。GSK3β也是连接PI3K/Akt与Wnt/β-catenin通路的重要节点之一，使细胞能够整合生长因子和其他外部信号。Sbno1、HO-1等相关调控因子也被用于探索神经保护和细胞命运调节机制。对于移植治疗而言，PI3K/Akt相关信号不仅可能影响供体细胞在缺血环境中的存活，还可能参与其分化和应激适应。不过，通路激活的实际效果仍取决于细胞状态及局部环境，具体调控关系需要结合实验模型加以验证。

Rac1、mTOR与EphB4：协同调节迁移、代谢和修复

除上述两条核心通路外，Rac1、mTOR和EphB4等信号节点也参与神经发生的多个环节。Rac1通过调节细胞骨架重塑影响神经祖细胞迁移，并参与神经突起生长和突触结构变化；mTOR整合营养、能量及生长因子信号，调控蛋白质合成、自噬和细胞生长；EphB4及其配体ephrin-B2则参与细胞间信号传递、血管相关过程及神经组织发育。不同信号节点之间存在复杂的交互关系，共同影响神经干细胞的增殖、迁移和分化。对这些通路进行联合分析，有助于理解神经修复的整体调控机制，也为改善外源性神经干细胞移植后的存活和整合提供潜在研究方向（图2）。

三、神经干细胞生态位受哪些因素调控？

答案：神经免疫串扰、代谢重编程、脑膜—脉络丛微环境——三者共同构成NSC命运的外部调控网络，这是本综述区别于既往综述的核心整合框架。

神经干细胞的命运不仅取决于细胞内信号，还受到周围细胞、代谢状态和组织结构的共同影响。卒中后，缺血区域及其周边微环境发生动态变化，神经免疫相互作用、代谢重编程，以及脑膜和脉络丛等脑内外结构的调节，共同影响神经发生的效率和方向。对这些因素的系统认识，是提高内源性修复效率和改善外源性移植效果的重要基础。

神经免疫相互作用：炎症与修复的动态平衡

脑缺血后，小胶质细胞迅速响应损伤，外周免疫细胞也可进入受损组织。不同免疫细胞状态及其分泌的炎症介质，能够对神经干细胞增殖、迁移和分化产生不同影响。持续的促炎反应及NLRP3炎症小体相关信号可能加重组织损伤，并抑制神经发生；相反，适时缓解过度炎症、促进组织修复相关免疫反应，则可能改善神经再生环境。

传统的M1/M2分类有助于描述部分巨噬细胞状态，但不足以涵盖卒中后复杂、连续变化的免疫表型。由于啮齿动物与人类的免疫反应存在差异，未来应进一步明确人类卒中后神经免疫微环境的变化规律。对于外源性神经干细胞移植，调节宿主免疫反应、减少炎症相关损伤，也是提高移植细胞存活和修复效果的重要研究方向。

代谢重编程：影响细胞存活与分化的能量基础

神经干细胞在不同生理阶段具有不同的代谢需求，糖酵解和氧化磷酸化的相对贡献会随细胞增殖、分化及环境变化而调整。脑缺血造成氧气和营养供应不足，扰乱细胞能量代谢及氧化还原平衡，从而影响内源性神经发生，也会降低移植细胞在缺血区域的存活能力。

缺氧预处理可通过诱导适应性反应，改变细胞的代谢状态及应激耐受性；移植细胞对宿主组织代谢功能的影响，则仍需进一步明确。未来可结合代谢组学、线粒体功能分析及细胞追踪技术，解析代谢变化与细胞命运之间的关系，并探索通过代谢调节提高移植细胞存活、分化和功能整合效率的可行性。

脑膜与脉络丛：拓展神经干细胞生态位的调控边界

脑膜和脉络丛不仅承担脑组织保护及脑脊液相关功能，也参与免疫监视、信号分泌和脑内微环境调节。相关研究提示，脑膜可通过免疫细胞及分泌因子参与脑损伤后的修复过程；脉络丛则可通过释放生长因子、细胞因子等信号分子，影响神经干细胞及神经祖细胞的生物学行为。

此外，脑膜淋巴管系统与脑内代谢废物清除之间的联系，也为理解卒中后炎症消退和组织稳态恢复提供了新的研究视角。不过，这些结构对神经发生的具体作用及其在人类卒中中的临床意义仍有待进一步验证。未来若能明确脑膜、脉络丛与神经干细胞之间的关键调控环节，将有助于拓展脑内微环境干预的研究方向，并为外源性神经干细胞移植创造更有利的局部条件（图3）。

四、促进卒中后神经发生的治疗策略有哪些？证据如何？

基于对缺血性卒中后神经发生机制的深入分析，目前已开发出三大类靶向治疗策略：药物介导的内源性神经干细胞调控、外源性干细胞移植以及非药物和生物物理干预。每种策略都各具优势，并在临床前研究中展现出神经修复方面的潜力。

内源性神经干细胞的药理学靶向治疗以中药活性成分和单体为特色

首先，药理学靶向治疗通过化学药物和天然化合物调控内源性神经干细胞（NSC）的增殖、迁移和神经元分化，其中丹酚酸A、苯乙醇苷和羟基藏红花素A等中药活性成分可通过Wnt/β-catenin等核心信号通路促进神经发生、减轻神经功能缺损；中药复方及中药对则通过多通路、多靶点作用，发挥抗炎、抗凋亡和促血管生成等效应，间接改善神经再生微环境。

这类方法具有操作相对简便、潜在多靶点调控等优势，但目前仍面临药效学与药代动力学研究不足、给药途径和治疗时间窗尚未优化等问题，未来需要进一步明确其作用机制，并开展严格的长期安全性评价，以提高临床转化的可靠性。

外源性干细胞移植通过细胞替代与旁分泌的双重机制成为修复核心

外源性干细胞移植是卒中后神经修复的重要研究方向，其潜在作用不仅在于补充具有神经分化潜能的细胞，还在于通过旁分泌信号改善宿主脑组织微环境。目前，研究主要涉及神经干细胞（NSCs）、间充质干细胞（MSCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）相关细胞。其中，NSCs具有向神经元及部分神经胶质细胞分化的潜力，因此被广泛用于探索细胞替代和神经回路修复的可行性。动物实验显示，部分移植的神经干细胞能够在缺血区域存活、迁移并发生神经元分化，伴随一定程度的神经功能改善，但这些结果尚不能直接证明其在人类脑内能够形成稳定、有效的功能性神经回路。

移植细胞的存活和分化受到缺血区域炎症、氧化应激、能量代谢紊乱及局部结构损伤等因素制约。为改善移植效果，研究人员正在探索纳米颗粒药物递送、负载丹参酮IIA的颗粒、明胶与透明质酸逐层组装修饰，以及移植前电刺激等预处理方法。这些策略旨在增强供体细胞的应激耐受性、迁移能力和分化潜力，并提高其进入受损脑组织后的存活与修复表现。不过，最佳处理参数、不同细胞类型的反应及长期生物安全性仍需进一步验证。

旁分泌作用是理解外源性干细胞移植疗效的重要切入点。移植细胞释放的细胞外囊泡及外泌体，可能通过调节神经炎症、保护神经血管单元、促进血管生成及影响神经发生，改善宿主脑组织微环境。部分研究还提示，MSCs来源的功能性线粒体可被受损细胞摄取，并可能通过调节氧化应激改善细胞存活。

必须厘清的边界：不同研究在细胞来源、剂量、移植时间和免疫抑制方案等方面存在差异，直接细胞替代与旁分泌效应的相对贡献尚未完全厘清。将“旁分泌”作为移植疗效的唯一或主要解释，同样超出了现有证据。

人体临床证据参照：NR1（CC-101）的早期试验

在理解综述所强调的“临床前与人体证据差距”时，NR1（现称CC-101） 的早期人体数据提供了一个有参照价值的案例，但需注意其针对的是慢性期卒中，而非急性/亚急性期神经发生。

1/2a期研究（NCT04631406） ：18例慢性缺血性卒中患者接受人胚胎干细胞来源NSC（NR1） 脑内移植，剂量2.5M–20M。12个月结果：不良事件包括头痛、原有表达性失语加重和无症状慢性硬膜下积液，均自行缓解；17例随访≥3个月的患者全部显示FMMS总分改善，其中11例达到临床意义改善；12个月时FMMS总分平均改善12.1分（p=0.00002），上肢FMMS改善7.4分，下肢FMMS改善4.7分。

2b期试验（suNR1se II，NCT07709845） ：正在进行的前瞻性、随机、多中心、双盲、假手术对照试验，计划入组36例，1:1:1随机分配至CC-101+他克莫司、假手术+安慰剂、CC-101+安慰剂，主要疗效评估为12个月时手臂和腿部运动功能变化。

对NR1数据的审慎定位：NR1的1/2a期是单臂、开放标签、小样本研究，12.1分的FMMS改善不能排除自然恢复和安慰剂效应。2b期采用假手术对照，正是为了回答“疗效是否可归因于细胞本身”这一关键问题。在2b期数据读出前，NR1的疗效仍未确证。

非药物和生物物理干预措施则提供了安全、无创的神经再生新途径

电针、缺氧预处理、重复经颅磁刺激（rTMS）及电刺激等方法，为卒中后神经发生提供了不同于药物治疗的干预路径。这些措施可能通过调节神经活动、应激适应和神经营养信号，影响内源性神经干细胞的增殖与分化，也可用于移植前细胞预处理。缺氧预处理有望增强细胞对缺血应激的耐受性；电刺激则可能改变供体细胞的基因表达和功能状态，提高其移植后的存活、迁移及修复潜力。

相关研究还发现，电压门控钾通道Kv4.2激活多种信号通路，上调脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，从而促进NSC的增殖和分化，并改善缺血性卒中后的感觉、运动和认知功能。不过，不同干预方式的作用机制并不完全相同，其疗效也可能受到刺激强度、治疗时机和患者个体差异的影响。

目前，电针与rTMS等方法在促进神经发生方面仍缺乏统一的参数标准和充分的机制证据。未来需通过标准化的临床前研究，明确适宜的刺激方案、治疗时间窗及长期安全性，并进一步评估其与外源性神经干细胞移植联合应用的可行性（图4）。

中药单体（丹酚酸A、苯乙基糖苷和羟基姜黄素A）通过调节Wnt/β-catenin通路抑制炎症和细胞凋亡，促进血管生成，并刺激神经干细胞的增殖、迁移和神经元分化。

诱导多能干细胞（iPSC）和间充质干细胞移植通过细胞替代和旁分泌机制发挥作用。释放的外泌体和细胞外囊泡保护神经血管单元并促进血管生成；线粒体移植增强移植细胞的存活和分化能力。

非药物干预（电针、缺氧预处理和重复经颅磁刺激）通过激活Kv4.2通道和重塑神经发生微环境来上调脑源性神经营养因子（BDNF）。所有疗法都以缺血半暗带为靶点，以增强神经发生并重建神经回路。

五、从“动物有效”到“人体有效”之间，最大的挑战是什么？

答案：动物模型中观察到的细胞存活、神经元分化或行为改善，并不必然意味着移植细胞已在人类脑内实现稳定的功能性整合——这是综述最核心的警示。

核心挑战	具体表现
细胞存活率有限	缺血区炎症、氧化应激、能量代谢紊乱制约移植细胞存活
分化与功能整合效率不足	神经元分化≠突触成熟和回路重建
移植方案缺乏统一标准	细胞来源、剂量、时机、免疫抑制方案各异
长期安全性尚待明确	致瘤风险、免疫反应需系统评估
直接替代与旁分泌的相对贡献未厘清	两者可能并存，但权重不明
人体功能性整合证据匮乏	动物行为改善不能直接外推为人类回路重建

六、结论

第一，卒中后神经发生的三阶段机制与信号网络已有较丰富的临床前证据，但“机制清楚”不等于“治疗有效”。综述系统梳理了激活、迁移、分化整合的调控通路，以及神经免疫、代谢和脑膜—脉络丛微环境的作用。这些发现为干预靶点提供了方向，但均以动物模型和体外研究为主。

第二，外源性NSC移植是核心方向，但其人体证据仍限于早期小样本试验，且以安全性和可行性为主要终点。NR1的1/2a期数据（单臂、开放标签、18例）显示安全性和FMMS改善信号，但12.1分的改善不能排除自然恢复和安慰剂效应；正在进行的2b期假手术对照试验（36例）尚未读出数据。将早期单臂数据表述为“NSC移植可有效恢复卒中后运动功能”，超出了证据范围。

第三，综述的核心警示——“动物模型中的改善不必然意味着人类脑内的功能性整合”——应作为解读全部临床前数据的前提。细胞存活率、分化质量、突触整合和回路重建，是比“神经元标志物表达”更严格、也更难达到的终点。将动物实验中的“神经元分化”等同于“功能恢复”，是本领域最常见的证据层级混淆。

第四，中药活性成分和非药物干预各有特色，但标准化和药代动力学证据不足。丹酚酸A等成分的促神经发生效应主要在动物模型中观察；电针和rTMS缺乏统一参数标准和充分机制证据。将这些策略表述为“临床可用的神经修复手段”，为时过早。

对患者和公众的务实建议：神经干细胞治疗缺血性卒中整体仍处于临床研究阶段。内源性神经发生调控和外源性NSC移植均未成为常规治疗手段。有意参与者应通过国家药监局药物临床试验登记与信息公示平台或中国临床试验注册中心查询正规注册研究，正规临床试验不向受试者收取试验药物费用。对以“神经干细胞修复卒中后大脑”“干细胞让偏瘫患者重新行走”为名收取高额费用的商业推广，应保持高度警惕。

七、常见问题解答（FAQ）

问1：神经干细胞治疗缺血性卒中目前有确证疗效吗？

答：没有。 综述所讨论的机制和治疗策略绝大多数证据来自动物模型或体外研究。外源性NSC移植的人体证据仍限于早期小样本试验，主要评估安全性和可行性，疗效尚未确证。综述明确警示：动物模型中的改善不必然意味着人类脑内的功能性整合。

问2：卒中后神经发生的三个阶段是什么？

答：激活与增殖、定向迁移、分化与功能整合。三个阶段相互衔接，任一环节低效都会限制整体修复效果。增殖增加不等于有效修复；神经元分化不等于功能恢复——真正修复要求新生神经元形成成熟突触、具备电生理活动并与宿主网络建立有效连接。

问3：Wnt/β-catenin通路激活就能促进神经发生吗？

答：不能简单这样理解。 Wnt/β-catenin确实参与NSC增殖和神经元分化，但持续激活并非必然有益——Wnt还涉及血管生成、炎症和组织稳态，其效应取决于时机、强度及靶细胞类型。2026年综述进一步指出，Wnt与Notch通路对NSC命运具有“相反效应”，二者的平衡而非单一通路的开启才是关键。

问4：NR1（CC-101）的临床试验结果如何？

答：1/2a期研究（NCT04631406） 纳入18例慢性缺血性卒中患者，脑内移植人胚胎干细胞来源NSC。12个月结果显示安全可耐受，FMMS总分平均改善12.1分，17例随访≥3个月的患者中11例达到临床意义改善。但这是单臂、开放标签、小样本研究，改善不能排除自然恢复和安慰剂效应。 正在进行的2b期假手术对照试验（NCT07709845，36例） 尚未读出数据。

问5：中药活性成分和电针能促进卒中后神经发生吗？

答：有临床前证据，但临床转化证据不足。 丹酚酸A、苯乙醇苷等成分在动物模型中通过Wnt/β-catenin等通路促进神经发生；电针和rTMS可能调节神经活动和神经营养信号。但综述明确指出：药效学与药代动力学研究不足、给药途径和治疗时间窗未优化；电针与rTMS缺乏统一参数标准和充分机制证据。

问6：外源性NSC移植最大的挑战是什么？

答：从“动物有效”到“人体有效”之间的功能性整合差距。具体包括：细胞存活率有限、分化与功能整合效率不足、移植方案缺乏统一标准、长期安全性尚待明确，以及直接细胞替代与旁分泌效应的相对贡献尚未厘清。综述的核心警示是：动物模型中的细胞存活、分化或行为改善，并不必然意味着移植细胞已在人类脑内实现稳定的功能性整合。