2020年2月3日，湖北医科大学附属太和医院在行业期刊《干细胞研究与治疗》上发表了一篇关于《脐带间充质干细胞移植治疗脑瘫的治疗证据》的一项随机对照试验。

临床数据表明，脐带间充质干细胞（hUC-MSC）移植结合康复治疗对改善脑瘫患儿的粗大运动和综合功能是安全有效的。患者日常生活活动能力、量表效度以及运动功能在移植后都得到了显著改善。

什么是脑瘫？

脑瘫 (CP) 是一种由发育中脑部非进行性损伤导致的运动和姿势障碍综合征。脑瘫通常伴有相关障碍，如认知困难、听力或视力障碍以及癫痫。因此，脑瘫被认为是儿童残疾的主要原因。

据报道，脑瘫的总体患病率为每1000个活产婴儿中有2.11个 。因此，由于脑瘫对人口质量的影响以及对相关家庭和财政资源的沉重负担，脑瘫已成为全世界日益严重的公共卫生问题。

由于脑性瘫痪的临床表现复杂，治疗策略通常需要多学科合作。目前的支持治疗依赖于神经营养药物、骨科手术、康复和高压氧治疗。然而，由于没有一种治疗方法针对脑损伤，治疗效果有限。因此，需要新的治疗方案来进一步促进患者的身体功能和生活质量。

干细胞与脑瘫

干细胞疗法作为一种新兴的治疗方法，近年来在脑瘫治疗领域引起了广泛关注。与其他类型的干细胞相比，人脐带间充质干细胞 (hUC-MSC) 具有易于获取、低免疫原性和免疫抑制潜力等特点，因而颇具吸引力。

临床病例报告显示，hUC-MSC和骨髓单核细胞移植后，粗大运动和认知功能得到改善。此外，回顾性队列分析显示，人类胚胎干细胞治疗后粗大运动功能分类评分显著提高。虽然这些研究显示了初步益处，但仍需要在随机临床试验中提供进一步的治疗证据以进行系统评估。

在中国，康复是脑瘫的常见治疗手段。然而，hUC-MSC移植能否进一步提高康复治疗效果仍不得而知。此外，关于脑瘫干细胞治疗后功能改善的机制知之甚少。为了评估hUC-MSC移植对脑瘫患者的治疗潜力，我们进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验。

干细胞治疗脑瘫患者39例，显著提升运动能力和生活质量！

在进行研究特定程序之前，已获得湖北医药学院附属太和医院机构审查委员会 (IRB) 的伦理批准（伦理批准号20140801）。

方法：患者随机分成两组后接受四次输血，并在最后一次给药后1个月（51±7天）、3个月（111±7天）、6个月（201 ±7天）和12个月（381±15天）完成四次预定的就诊。（见图1）

图1：研究流程图

结果

总共从2014年8月8日至2016年12月31日招募了40名患者，其中1名患者在未接受任何治疗的情况下撤回知情同意并失访。因此，39名患者完成了所有研究评估。最后一名患者的最后一次就诊于2018年2月完成。

1.临床疗效评估

主要终点是通过一系列可测量量表相对于基线的评分变化来评估的。基线时，两组之间的日常生活活动能力（ADL）、量表效度（CFA）和运动功能（GMFM-88）评分没有显著差异。

• 根据重复测量的二向方差分析，两组所有功能评估的量表评分均随时间推移而增加。虽然在每个时间点进行了进一步的比较，但hUC-MSC组在最后一次给药后 3、6 和 12 个月的ADL评分改善更明显（见图2）
• 同样，hUC-MSC组在3和6个月的CFA评分改善更明显。
• 但是，直到hUC-MSC移植后6个月才观察到GMFM评分的更大改善。

图2：各组间ADL、CFA和GMFM的改善情况。

2.脑代谢变化

为了解局部脑葡萄糖代谢情况，我们利用PET/CT检测氟脱氧葡萄糖（18F -FDG）的标准化摄取值（SUV）。

作为可选评估，对照组8例、hUC-MSC组5例患者均完成了该项检查。在最后一次就诊时测量各脑区平均SUV，并与个体基线水平进行比较。

• 结果发现，3例患者（及图3中的患者编号11、12、13 ）在移植hUC-MSC后，所有脑区SUV均增加50%以上。
• 此外，对照组未观察到明显变化。

图3：干预后患者脑代谢变化。

3.安全评估

为了评估治疗的安全性，分析了不良反应（AE）的发生率，发现各组之间没有显著差异。

• AE的严重程度为轻度或中度。未观察到严重不良事件 (SAE)。
• 特别是，对治疗后24小时内发生的病例进行了密切随访，以确定移植排斥反应。三例发烧病例被认为与研究干预有关，因为其在移植后24小时内发病。在这些病例中，体温低于38.5°C，所有患者在支持治疗后2天内均康复。

讨论

我们的临床结果表明，在康复的基础上，hUC-MSC 移植可显著增强脑性瘫痪患儿的粗大运动和认知功能。虽有病例报告显示其安全性和有效性，但关注静脉hUC – MSC移植与康复同时进行的随机试验较少，于是开展双盲临床试验。

安全性方面，治疗后12个月内结果良好，AE发生率各组无显著差异，未观察到SAE，短暂性低热可能与移植有关，且hUC – MSC因低免疫原性和免疫调节作用在免疫学上是安全的，目前仍在进行长期随访收集数据。

治疗效果上，ADL、CFA和GMFM评估显示移植对康复治疗效果显著增强，6个月时改善达峰值并持续12个月，可能与旁分泌作用有关，患者在脑损伤数年后仍可受益，这或许与抗炎潜力有关。静脉给药优于鞘内注射，本研究采用的移植剂量得到指南支持且重复给药以降风险，目前病例研究中移植剂量和途径差异大。

在发病机制方面，通过PET扫描评估脑代谢活动，hUC – MSC组部分患者SUV明显增加而对照组无变化，表明脑代谢改善可能在功能改善中有重要作用，但脑代谢改善是否与抗炎潜力有关尚不清楚。

本研究存在一些潜在局限性。首先，样本量较小，无法对患者的年龄范围和神经影像学特征进行分层分析。因此，本研究无法解决治疗效果的个体差异。其次，由于数据限制，无法分析组间脑代谢活动。

结论

本研究评估了hUC-MSC移植对脑瘫患者的疗效和安全性。我们的数据表明，hUC-MSC移植结合基本康复是安全的，并且在改善脑瘫儿童的粗大运动和认知功能方面更有效。这些发现为脑瘫患者的新治疗策略提供了见解。

我们研究中的治疗窗口、移植途径和剂量对于临床应用而言是相当重要的。尽管样本相对有限，但我们对大脑代谢活动的探索为hUC-MSC治疗的机制提供了一些见解。进一步的研究可以集中在神经影像学和神经炎症上，以阐明确切的机制。

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参考资料：

Gu, J., Huang, L., Zhang, C. et al. Therapeutic evidence of umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantation for cerebral palsy: a randomized, controlled trial. Stem Cell Res Ther 11, 43 (2020). https://doi.org/10.1186/s13287-019-1545-x

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