2023年2月9日，大连一家三甲医院在行业期刊《 干细胞研究与治疗》上发表了一篇关于《脑瘫患者鼻腔内注射神经干细胞的安全性和有效性结果：一项随机1/2期对照试验》的临床研究成果。

研究结果显示，相较于对照组，治疗组患者在接受24个月的神经干细胞移植治疗后，在粗大运动功能（GMFM-88）和日常生活活动能力（ADL）方面表现出显著的进步。具体而言，与基线水平相比，治疗组在24个月随访时的精细运动技能、社交互动、生活适应性、表达能力和GMFM-88及ADL量表得分均有显著提升，同时儿童睡眠障碍量表（SDSC）评分明显下降，表明患者的睡眠质量得到了改善。

什么是脑瘫？

脑瘫（Cerebral Palsy, CP）是一组持续存在的中枢性运动和姿势发育障碍、活动受限症候群，这种症候群是由于发育中的胎儿或婴幼儿脑部非进行性损伤所致。脑瘫并不是单一的疾病，而是一系列由不同原因引起的脑损伤所导致的症状集合，其核心特征是异常的运动控制，表现为运动发育迟缓、运动模式和姿势异常。

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最近，干细胞疗法在修复CP中的神经损伤方面显示出良好的作用。一些干细胞疗法已在CP患者中进行了试验，并
改善了功能恢复。

然而，干细胞治疗的许多方面仍然未知，例如最佳的细胞给药途径、最合适的干细胞类型、临床疗效的准确评估以及人类干细胞治疗的神经病理学机制 。

已有多种干细胞移植方案应用于脑性瘫痪患者，如鞘内给药（脑立体定向手术、腰椎穿刺）和静脉/动脉注射。然而，这些方案也存在一些缺点，例如与手术相关的不良事件 (AE) 。

一种耐受性良好、疗效高、不良事件少的新型更优治疗策略将最大限度地发挥干细胞对脑性瘫痪患儿的治疗效果。临床前研究表明，鼻内给药治疗神经系统疾病是一种很有前途的细胞递送方法，可以降低患者不良事件的发生率。

什么是神经干细胞？

神经干细胞（NSCs）是指存在于神经系统中的一类具有分裂潜能和自更新能力的母细胞，它们能够通过不对等的分裂方式产生神经组织的各种细胞类型，包括神经元、星形胶质细胞以及少突胶质细胞。这些特性使得NSCs成为研究和治疗多种神经系统疾病的重要对象。

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神经干细胞被认为对神经系统疾病最具治疗潜力，因为它们可以分化成各种神经元和神经胶质细胞。在缺氧缺血新生儿模型中，鼻内递送NSC可改善脑损伤和神经系统结果。临床观察发现，颅内出血早产儿接受鼻腔滴注母乳（包括营养因子和母乳干细胞）后脑损伤面积明显减少，进一步支持了鼻腔滴注干细胞的可行性。但目前尚未见鼻腔滴注干细胞治疗神经系统疾病的临床试验报道。

因此本研究首次开展了一项开放标签随机对照临床试验，评估鼻腔内注射NSCs治疗CP的安全性和有效性，并分别在治疗前后进行基于睡眠EEG的FBN分析和基于T1加权图像的VBM分析，以评估NSCs对脑功能和灰质结构的影响。

全球首个神经干细胞鼻内给药，显著提高脑瘫患儿的生活质量和运动功能！

方法：共有25名3至12岁的CP患者被随机分配到治疗组 (n=15)，该组接受鼻腔内输注负载神经干细胞的鼻贴和康复治疗，或对照组 (n=10) 仅接受康复治疗。（见图1）

主要终点是安全性（通过不良事件 (AE) 的发生率、实验室和影像学检查来评估）以及粗大运动功能测量88(GMFM-88)、日常生活活动 (ADL) 量表、儿童睡眠障碍量表 (SDSC) 和一些改编量表的变化。次要终点是FBN和VBM分析。

神经干细胞鼻贴复合物

• NSC在体外呈球形生长（图2a），流式细胞仪检测NSCs生物标志物阳性（图2b）。
• NSC在体外培养中可分化为神经元、少突胶质细胞及星形胶质细胞（图 2c）。
• 已申请专利的载有NSC的可降解贴片材料（国际专利号：PCT/CN2019/077105；中国专利号：PCT/CN2019/077105；201,810,623,850.5）由明胶海绵制成，裁剪成直径为8mm、厚度为5mm的圆柱体（图2d）。
• 共聚焦免疫荧光显微镜观察发现NSC在贴片内分布均匀，如图2e所示。
• 治疗前贴剂降解性检测显示，贴剂体外21天时完全降解（图2f）；细胞毒性试验显示，100%、50%、25%、0%的贴剂提取物对NSCs的生长无毒性（图2g）。

结果

01.疗效评估

研究中共有24例患者完成了全部24个月的临床随访，其中1例因当地新冠疫情而失访。

• 基于基线及24个月终点时的量表数据对比分析，我们发现治疗组在接受NSCs鼻腔注射后，在多个方面表现出显著优于对照组的趋势。特别是自理能力和粗大运动功能（通过ADL和GMFM-88量表评估）相较于治疗前有了明显提升。（见图3）
• 此外，治疗组患者在精细运动、社交技能、表达能力等方面的评分也有上升趋势，尽管某些项如FMFS、SS、LAS、EAS以及GMFM-88-B的改善未达到统计学意义，但整体上仍呈现出积极的变化。
• 值得注意的是，治疗组患者的睡眠质量（根据SDSC评分）有所改善，而对照组则未见类似改善。（见图3）

为了进一步探讨NSCs改善CP患者临床症状的具体起效时间和效果稳定性，我们对不同时间点的数据进行了详细分析。结果显示，除了手部精细运动（FMFS）和GMFM-88-A外，其余所有评估项目均显示出统计学意义上的进步。

• 例如，自我护理能力（ADL）、站立（GMFM-88-D）和步行/跑步/跳跃（GMFM-88-E）等活动早在治疗后1个月内就开始显著改善；
• 到了第3个月，表达能力和粗大运动整体功能也取得了显著进展；
• 而在第6个月时，社交技能得到增强，并且之前获得的各项改善都得以保持。
• 但是对于复杂的手部精细动作，直到24个月后才开始显现显著改善。

这些结果表明，NSCs鼻腔给药不仅能够为脑瘫患者带来快速且持久的功能改善，而且在促进粗大运动能力方面尤为突出。

02.脑电图功能脑网络分析

为进一步探究CP患者接受NSCs移植后脑功能的变化，我们对所有入组患者的EEG进行了基于图论的FBN分析。

结果发现，干预期间两组患者FBN连接强度渐弱。通过计算度（D）、聚类系数（C）、特征路径长度（L）、全局效率（E）及脑网络能量（BNE）这五个关键拓扑特征，可知：

• 治疗6个月后，仅治疗组与对照组的BNE有显著差异；
• 至24个月时，治疗组BNE相较基线明显降低，这或许意味着接受NSCs移植的患儿睡眠稳态得以改善。（见图4）

具体数据变化上，随治疗推进，对照组的D、C、E呈下降态势，治疗组的D、C呈U型变化，E持续下滑，两组L均略有上升，但组间这些变化均未达显著差异。总体而言，NSCs移植不仅削减了脑网络能量消耗，还可能推动部分网络特性趋向优化，尽管目前在统计学层面尚未充分彰显全部成效。（见图4）

03.T1加权图像的VBM分析

在NSCs治疗后6个月进行VBM分析，以了解大脑皮层体积的变化。

• 发现CP患者治疗后整体脑体积呈增加趋势，增加了1.51%，但与治疗前相比无显著差异。
• 进一步对局部脑区进行分析发现，NSCs治疗后，与患者视觉、语言、感觉、手眼协调、社交和情绪加工相关的灰质均明显增加，如枕上回、枕中回、左侧枕下回、右侧枕下回、梭状回、顶上回、顶下叶、角回、颞极颞中回。

04.安全性评估

在为期24个月的研究期间，共有25例患者接受了神经干细胞联合康复治疗或单纯康复治疗。在整个随访期内，未观察到与鼻腔给药治疗或神经干细胞移植相关的严重不良反应。

所记录的不良事件主要为轻度至中度（I级和II级），且多为短暂性，持续时间从数小时到3天不等。具体而言，在治疗组中仅发生了4例不良反应：其中两例患者报告了低热（体温<38℃），但无需药物干预即恢复正常；一名患者在鼻腔给药后出现了少量鼻黏膜出血（<0.1mL），通过压迫止血迅速恢复；另一名有复杂部分性癫痫（CPS）病史的患者，在调整抗癫痫药物剂量后，其癫痫发作类型和频率的变化得到了有效控制。

实验室检查结果显示，治疗组基线与整个治疗过程结束后的各项指标无显著差异，表明细胞疗法对患者的血液学参数没有负面影响。影像学检查（包括MRI）也未发现任何明显的病理变化，如微出血、肿块形成、感染或肿瘤迹象，同时也没有证据显示存在全身炎症或其他免疫反应增加的现象。

讨论

这是一项小样本随机对照临床试验，旨在探究鼻腔内施用 NSCs 复合贴剂治疗脑瘫（CP）的安全性与有效性。治疗全程及随访期间，未出现与 NSCs 治疗相关的严重不良反应。

一、治疗效果

1. 临床评估：量表显示鼻腔内施用NSCs对CP患者的粗大运动、精细运动、自我护理、表达、社交能力及睡眠质量均有改善。
2. 脑功能与结构证据：EEG和MRI数据佐证了NSCs治疗后脑功能改善及大脑灰质体积有上升趋势（虽6个月时统计不显著），特定脑区体积增加反映其对大脑形态学的影响。
3. 睡眠稳态：NSCs 治疗后患者睡眠质量显著提升，睡眠脑电数据构建的 FBN 拓扑特征 BNE 下降，可能关联突触可塑性重塑，表明睡眠稳态提高，利于脑功能成熟。

二、给药途径优势

当前干细胞最佳给药途径不明，鞘内、静脉 / 动脉注射常用但问题诸多。鞘内注射有穿刺部位出血等不良反应，降低患儿手术耐受性，且移植继发性损伤会抵消部分干细胞效应；血管内输注易使干细胞在肺、肝聚集，引发微血管栓塞。鼻腔给药可降低不良反应发生率与严重程度，本研究中其不良反应数远低于静脉注射，且轻微不良反应易控。同时，鼻腔给药能绕过血脑屏障，避免侵入性操作对脑组织二次损伤，将干细胞有效输送至脑部。

结论

综上所述，本研究表明，鼻腔内施用NSCs复合贴剂是一种安全有效的治疗方法，它能够在不影响患者安全性的情况下，显著提高脑瘫患儿的生活质量和运动功能，特别是在早期粗大运动能力的恢复方面具有特别的优势。未来需要更大规模的临床试验来进一步验证这些初步发现，并探索更长期的效果。

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参考资料：

Lv, Z., Li, Y., Wang, Y. et al. Safety and efficacy outcomes after intranasal administration of neural stem cells in cerebral palsy: a randomized phase 1/2 controlled trial. Stem Cell Res Ther 14, 23 (2023). https://doi.org/10.1186/s13287-022-03234-y

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