近日，期刊杂志“Nature Reviews Endocrinology”发表了一篇“Autologous stem-cell derived islets — the ultimate frontier in diabetes mellitus?”的文章，该文章旨在说明自体干细胞衍生胰岛–会成为最终治疗糖尿病的方法吗^[1]？

自体干细胞衍生胰岛–会成为最终治疗糖尿病的方法吗？

文章内容如下：

一名患有长期1型糖尿病的患者在接受自体胰岛干细胞移植后，已实现至少1年的胰岛素依赖。这些细胞由脂肪组织中的可诱导多能干细胞分化而来，并被移植到腹壁直肌鞘中。

对于患有复发性低血糖症或血糖不稳定的 1 型糖尿病 ( T1DM ) 患者，胰岛细胞移植已有 25 年的成功经验。通过胶原酶消化从器官捐献者的胰腺中提取胰岛，进行纯化、培养1-2天，然后在全剂量免疫抑制下移植到门静脉。在接受这些移植的患者中，78％ 能够停用胰岛素，但许多患者需要随着时间的推移恢复到较小剂量的胰岛素³。

此外，需要终生免疫抑制。胰岛移植在加拿大、英国、澳大利亚、日本和欧洲的几个中心是一种成熟且有资金资助的治疗方法。在美国，审批过程更加复杂，FDA继续将胰岛作为药物而不是“微型器官”进行监管，到目前为止，只有一家生产公司获得了销售人类胰岛的许可。胰岛移植对恢复内源性调节的胰岛素分泌具有显著效果，并显著改善患者的生活。胰岛移植的两大缺点是人体器官捐赠者的稀缺，以及癌症、感染和终身免疫抑制副作用的风险。

2008年发表的一篇论文⁴描述了从人类胚胎干细胞中生成胰岛样产品的方法，并促使ViaCyte公司于2014年在宏胶囊装置中首次对人类胚胎干细胞未成熟胰岛进行人体试验。

这些试验导致可检测到的胰岛素释放，血糖控制得到改善，但未能实现胰岛素依赖，仍然需要免疫抑制^5 , 6。Vertex公司目前正在使用比以前的疗法进一步分化的人类胚胎干细胞衍生的胰岛样细胞进行试验。迄今为止，这些胰岛样细胞经门静脉内注射，已使超过14名患者获得了持续的胰岛素依赖和良好的血糖控制，但仍然需要全剂量的免疫抑制⁷。

在此背景下，2024年，王教授和来自中国天津的同事在《细胞》杂志上发表的论文既令人震惊又具有关键意义⁸。

一名25岁的长期患有1型糖尿病的患者接受了皮下脂肪组织活检，通过使用小分子而非病毒转导山中伸弥因子的独特重编程过程，从脂肪来源的间充质基质 (ADS) 细胞产生了化学诱导多能干 (ciPS) 细胞。选择使用 ADS 细胞是因为 ADS 细胞的细胞周转率低于皮肤细胞或外周血单核细胞（通常用于产生可诱导多能干 (iPS) 细胞的细胞类型），所以如果最终产品中残留任何干细胞，脱靶生长的风险应该会降低。这些ciPS细胞随后通过六步种子培养法进一步分步分化，冷冻保存，并在244只小鼠体内和体外实验中对其安全性和效力进行了彻底鉴定，之后用于首例患者。

该患者在移植后75天实现了胰岛素依赖，血糖控制良好。其糖化血红蛋白（HbA1c_）在第180天校正至4.6%，并在一年内保持在4.8%。连续血糖监测的血糖控制范围在一年内保持在98.6%的完美水平。另外两名患者也接受了自体ciPS细胞治疗，尽管《细胞》杂志的论文中没有详细报道，但他们在移植后3个月也实现了胰岛素依赖。

“患者在第75天实现了胰岛素依赖，血糖控制良好”

Wang等人的论文的独特之处在于细胞移植的临床部位。一个大的胰岛块（19,843胰岛当量 (IEQ)/kg（总计149万IEQ））被移植到左侧腹直肌鞘内。胰岛在该部位的植入和功能显然非常出色。我们之前从未在肝脏以外的部位利用器官供体胰岛实现胰岛素独立⁹。也许ciPS细胞胰岛的自体性质、大的植入物质量以及与成人胰岛相比干细胞胰岛在植入和血管重建过程中更强的抗损伤能力都促成了这一成功。本文的另一个积极的方面是，通过随时间推移的连续 MRI 成像很好地表征了腹直肌鞘植入部位，没有发现囊肿、畸胎瘤或其他问题⁸。

“该部位胰岛的植入和功能显然非常出色”

Wang等人论文的最后一个亮点在于患者及其病史的复杂性。她此前曾因隐源性肝硬化接受过两次肝移植，之后又接受了一次全胰腺移植，但后来发生了血栓形成。患者不愿将ciPS细胞胰岛移植到再次移植的肝脏中是可以理解的——因此使用了腹直肌鞘。该患者对HLA I类和II类群体反应性抗体具有免疫致敏性，因此不适合接受同种异体胰岛移植。她需要长期免疫抑制来维持肝移植。自体移植概念的精妙之处在于，自体胰岛与患者拥有相同的基因组成，这意味着不会发生免疫排斥。迄今为止，这一假设尚未在该患者身上得到明确证实。

此外，1型糖尿病 (T1DM) 是一种自身免疫性疾病，伴有T细胞介导的免疫记忆。由于需要长期免疫抑制治疗，目前尚无法评估自身免疫性疾病复发的风险，我们必须耐心等待未来对病情较轻的1型糖尿病患者进行更多尝试，以确定是否可以免除终生免疫抑制治疗的需要，或至少减少治疗以降低总体风险。

目前尚不清楚复发性自身免疫是否是胰岛移植中胰岛功能减弱的原因，还是其他因素在起作用³。与胰岛移植相比，全胰腺移植在20年内对胰岛素的依赖性持续时间更长，因此胰岛应激、边缘植入物质量和新生血管形成有限或许也是原因之一。

2024年4月，吴等人在中国上海发表了一篇补充论文，该论文在一名2型糖尿病患者中测试了自体iPS细胞胰岛移植方法。

在他们的病例中，自体来源的iPS细胞胰岛源自内胚层。胰岛经门静脉内植入，但同样需要长期免疫抑制来维持原有且功能正常的肾移植。移植后113周，患者糖化血红蛋白（HbA1c）降至4.6%，11周后患者已停用胰岛素，并在27个月的随访期间保持了良好的血糖控制。

写在最后：个性化自体干细胞胰岛产品的生产比大规模生产同种异体干细胞胰岛更加复杂，成本也更高。只有当未来的患者无需终生免疫抑制即可接受移植时，我们才能知道这些努力和成本是否值得。新的一天即将到来，这两份报告将使干细胞治疗糖尿病更接近未来基于治愈的糖尿病疗法。

主要参考资料：Shapiro, A.M.J. Autologous stem-cell derived islets — the ultimate frontier in diabetes mellitus?. Nat Rev Endocrinol 21, 12–13 (2025). https://doi.org/10.1038/s41574-024-01064-x

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