全球约5.4亿糖尿病患者中，超过40%会发展为糖尿病肾病（DKD），而肾病综合征（NS）的年发病率已达2-7例/10万人——这两大肾脏疾病正吞噬着数百万人的肾功能。尽管RAAS抑制剂、SGLT2抑制剂等药物可延缓疾病进展，但约30%患者仍会不可逆地走向终末期肾病（ESRD）。在传统治疗遭遇瓶颈之际，间充质干细胞（MSCs）凭借其独特的抗炎、免疫调节与组织修复能力，正在改写肾脏再生医学的格局。

间充质干细胞双效修复肾脏！糖尿病肾病&肾病综合征的数据公布！

新的临床研究表明，间充质干细胞 (MSC) 疗法可能通过免疫调节对糖尿病肾病或肾病综合征患者产生积极的临床效果。这些试验表明该疗法是安全的，但不良反应凸显了需要仔细检查MSC的来源和功能属性。

间充质干细胞（MSCs）因其促血管生成、抗炎、组织修复及免疫调节特性，通过旁分泌、内分泌或自分泌机制发挥多样化治疗作用。尽管MSCs疗法在肾病领域展现潜力，但其安全性与有效性仍存争议。目前ClinicalTrials.gov注册的11项试验正探索MSCs在糖尿病肾病（DKD）或肾病综合征中的治疗潜力（补充表1），但现有临床数据极为有限。值得欣慰的是，两项近期Ⅰ期试验为MSCs疗法的安全性提供了初步证据^[1]，并增强了细胞治疗在肾脏疾病中的应用信心^[2]。

间充质干细胞治疗糖尿病肾病的临床应用

DKD是导致肾衰竭的主要病因。早期研究证实，异体间充质前体细胞疗法（rexlemestrocel-L）在重症DKD患者中具有安全性，60周随访期内未发现持续性供体特异性抗HLA抗体^[3]。

值得注意的是，亚组分析显示基线估算肾小球滤过率（eGFR）>30ml/min/1.73m²的患者可能从MSCs治疗中获益最大。NEPHSTROM试点研究（NCT02585622）²不仅确认了低剂量（80×10⁶）异体MSCs（ORBCEL-M）在DKD中的安全性，还表明该干预可减缓eGFR下降速度，并通过维持循环调节性T细胞（Treg）、降低自然杀伤T细胞水平及稳定炎症单核细胞亚群发挥免疫调节作用。重要的是，目前对MSCs的最佳剂量策略尚未达成共识。NEPHSTROM研究已设计为剂量-反应试验，后续数据将明确细胞剂量、疗效与不良反应的关系。

间充质干细胞治疗肾病综合征的临床应用

在肾病综合征中，糖皮质激素是主要治疗选择，但其副作用可能降低患者生活质量并增加感染风险。MESNEPH研究（EudraCT 2016-004804-77）的新数据³显示，自体骨髓源性MSCs可安全减少重症激素依赖性肾病综合征儿童的复发。此外，MSCs治疗还具有免疫调节益处，包括减少总CD19⁺、成熟及记忆B细胞，增加Treg细胞（峰值出现在3-6个月后逐渐下降）。这种短暂效应提示可能需要重复输注MSCs以维持疗效。

另一项研究报道，三次输注1.5×10⁶细胞/kg的异体脐血源性MSCs（EudraCT 2011-001387-21）对多药耐药肾病综合征治疗安全，11例患者中3例实现部分或完全缓解，但治疗未显著影响整体蛋白尿或Treg细胞计数^[4]（可能因多药耐药肾病综合征的复杂性）。

安全性是间充质干细胞疗法的首要关注点。

与MESNEPH数据³一致，Meta分析强调MSCs输注与短暂发热相关，可能与其免疫调节作用有关。总体而言，MSCs似乎不会增加感染、血栓栓塞事件、恶性肿瘤或异位组织形成风险⁶。

“罕见但严重的不良反应凸显了评估患者心脏状态和血栓风险的必要性”

这些新的临床试验报告²³也重新激发了对MSCs来源（自体vs异体）与治疗结局的关注。在体外实验中，特发性肾病综合征（INS）患者来源的MSCs仍保留其增殖能力、免疫表型及分化潜能。这些细胞不仅能抑制T/B细胞增殖，还可保护阿霉素损伤的足细胞⁸。

实际上，MESNEPH 研究³显示自体MSCs移植展现出可喜的免疫学优势。然而，自体 MSCs 的扩增耗时且难以实时完成，且某些情况下（尤其是老年个体），自体 MSCs 的内在特性改变可能影响其功能并限制临床应用。年龄似乎是影响 MSCs 功能（包括增殖与再生能力）的关键因素，儿童供体来源的MSCs可能比成人更具功能活性¹。

相比之下，异体MSCs需经过严格筛选与测试（包括转录组学和免疫调节评估），以确保其作为多受体供体细胞的适用性。尽管体外实验显示异体MSCs免疫原性较低，但它们并非完全免疫惰性，仍可能引发免疫识别⁹。鉴于NEPHSTROM 研究中1例受体出现低滴度抗HLA抗体，需进一步研究异体MSCs引发的免疫反应，并可能需要通过工程改造或替代策略降低排斥风险。例如，沃顿胶MSCs因低表达MHC II类分子和优异的免疫调节特性而具有潜力 ¹⁰（图1）。最后，受体免疫状态及肾脏病理类型的差异也可能影响MSCs治疗的效果。

“有必要对同种异体MSCs引起的免疫反应进行进一步研究”

MSC治疗DKD和肾病综合征的临床试验正在进行第1和第2阶段，这既带来了机遇，也带来了挑战。显然，国际细胞与基因治疗协会设定的MSC最低标准无法满足临床要求，因为它们主要依赖于细胞表型特征，而不是考虑MSC的来源、功能特征或血管相容性。仔细评估细胞特征、全面收集患者病史、延长随访期和谨慎选择队列可能会产生数据，为选择可能受益于MSC治疗的患者提供参考。

参考资料：

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