肾病是全球公共卫生领域的重大挑战，其高发病率、进展不可逆性和传统治疗的局限性，促使医学界不断探索创新疗法。干细胞治疗凭借其再生修复的潜力，为肾病患者带来了新的希望。然而，干细胞剂量的选择直接影响治疗的安全性与疗效，成为临床转化的关键瓶颈。

剂量作为治疗的核心参数，需在安全性与再生修复效能之间取得平衡。 过低剂量可能无法激活足够的再生机制，而过高剂量则可能引发免疫排斥、细胞因子风暴或器官负荷过重等风险。此外，肾病患者的异质性（如肾功能分期、合并症、免疫状态）进一步增加了剂量优化的复杂性。

本文基于多项临床研究，系统分析不同干细胞剂量治疗肾病的安全性特征。

高剂量VS低剂量：干细胞治疗肾病安全性的深度解析

一、干细胞治疗肾病的剂量-效应关系

干细胞（如间充质干细胞、神经干细胞）的疗效与剂量呈非线性关系：

1. 阈值效应：需达到最低有效剂量才能激活修复机制；
2. 饱和效应：超过临界剂量后疗效不再显著提升，但不良反应风险增加；
3. 个体差异：患儿年龄、体重及脑损伤程度影响最佳剂量窗口。

二、剂量相关安全性风险的临床观察

2.1 低剂量组（1-5×10⁶ cells/kg）

2021年，韩国科研人员在国际期刊《Stem Cells International》上发表了一篇关于《异基因间充质干细胞治疗利妥昔单抗和静脉注射免疫球蛋白无反应的肾移植患者慢性活动性抗体介导排斥反应的临床试验》的临床研究成果。

研究对象为两例对利妥昔单抗和静脉注射免疫球蛋白治疗无效的CAMR患者。每位患者均通过远端手臂的外周静脉接受4个周期的同种异体MSCs（每隔一周1×10⁶细胞/kg）。我们观察了最后一次MSC输注后6个月的不良事件和肾功能。

安全性结果总结

• 患者#2是唯一出现不良事件的受试者，具体表现为：
  • 1级腹泻：排便频率较基线增加（每日＜4次），但排便量略有增加（符合CTCAE 1级标准）。
  • 2例3级高血压：收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg，需医疗干预（包括≥2种药物或强化治疗方案）。
• 其他患者：未报告与治疗相关的不良事件。

严重不良事件（SAE）报告：研究期间所有受试者均未发生需住院治疗、导致残疾或死亡的严重不良反应。

研究表明，结果清楚地表明，除了轻度腹泻和血压升高外，患者没有出现严重不良事件。这些结果与之前关于MSCs在KTR中表现出良好安全性的报道一致。与之前在移植后早期患者中进行的研究相比，本研究最重要的方面是多次间充质干细胞治疗不会导致因长期使用免疫抑制剂而产生较大免疫抑制负担的患者出现感染并发症或肿瘤发展。

2.2 中剂量组（5-10×10⁶ cells/kg）

2016年，我国科研人员在《当代医学》上发表了一篇关于《自身骨髓间充质干细胞治疗慢性移植物肾病的安全性与可行性》的临床研究成果。

该试验采用Seldinger法自股动脉插入导管，行移植肾动脉造影。插管至移植肾动脉，注入骨髓间充质干细胞，注入量为5×10⁶个/kg，采用无菌生理盐水稀释至20mL。

安全性结果：26例患者治疗后共发生不良反应8例，其中发热3例、皮肤瘙痒5例，不良反应发生率为30.77%，但无严重不良反应，并且不会引起动脉血栓、感染等不良反应。

2.3  高剂量组（>10×10⁶ cells/kg）

2010年，青岛大学医学院附属医院接收了一例女性患者。因慢性肾衰竭(氮质血症期)于2010年5月7日入我院肾内科治疗。肾功能检查：Cr 255pmol／ L，BUN16.7mmol／L；血常规：Hb 66 g／L；尿常规：尿蛋白抖；肾脏ECT：肾小球滤过率(GRF)51.98mL／min，其中左肾25.99mL／min,右肾25.99mI.／min；B超示双肾大小无明显异常。给予低盐优质低蛋白饮食、降压、纠正贫血及对症支持治疗。

经科研团队诊断，最终确定了采用先个性治疗然后进行脐带间充质干细胞输注治疗的方案，首先给予患者低盐优质低蛋白饮食、降压、纠正贫血及对症支持治疗，随后经静脉注射5×10⁷个/kg间充质干细胞。

随访三周，病人自诉食欲明显改善。肌酐水平下降，小便也正常了，精力充沛，并且没有任何不良反应。

2.4 同一临床研究中不同剂量的干细胞安全性对比

2022年，台北医学大学牵头在行业期刊《细胞与分子医学杂志》上发表了一篇关于《同种异体脂肪组织来源的干细胞 ELIXCYTE^®治疗慢性肾病：一项评估安全性和临床可行性的I期研究》的临床研究成果。

12名符合条件的CKD患者，接受一剂静脉同种异体脂肪间充质干细胞治疗，分为3组：3个低剂量组（8 ml 中共6.4×10⁷个细胞），3个中剂量组（24ml中共19.2×10⁷个细胞）和6个高剂量组（40ml 中共32.0×10⁷个细胞）在48周后进行评估。

本Ⅰ期临床试验中，12例受试者中共有11例（91.7%）报告了41例不良事件（AE），其中97.6%为1-2级，仅1例3级AE（中剂量组的急性胰腺炎）。未发生4-5级AE或致死性事件。

剂量组别分析：

• 低剂量组：未报告与治疗相关的AE。
• 中剂量组：
  • 1例3级AE（急性胰腺炎，占该组受试者8.3%）。
  • 1例SAE（2级蛋白尿，与治疗无关）。
• 高剂量组：
  • 2例与治疗相关的AE（语速缓慢、思维迟缓，均为1级）。
  • 1例剂量限制性毒性（DLT）：受试者02-008出现1级“语速缓慢”，符合DLT定义，该情况在第二天及之后得到缓解。（见图）

综上所述，总体而言，所有的慢性肾病患者对三种剂量的间充质干细胞方案均耐受性良好。高剂量组需在后续研究中加强神经系统AE的监测（如语速缓慢），而低/中剂量组的安全性已得到充分验证。

三、不同干细胞剂量治疗肾病安全性总结

综上所述，低剂量组安全性最佳，仅出现轻度不良事件，且无严重不良事件（SAE）或感染风险，与常规免疫抑制治疗的耐受性一致。中剂量组不良反应发生率略高，但均为可控的自限性反应。高剂量组风险相对于中低剂量较高。

总体而言，低/中剂量组安全性已获充分验证，高剂量组需在后续研究中优化给药策略，平衡疗效与潜在神经系统风险。

四、影响剂量安全性的关键因素

联合疗法（如干细胞+免疫抑制剂）可能增加药物相互作用，需谨慎评估剂量叠加效应。

干细胞来源与类型

• 自体干细胞：免疫原性低，但采集过程可能引发局部感染或骨髓抑制风险。
• 异体干细胞：需严格质量控制以避免病原体污染，但其易获取性使其更常用于临床试验。

患者基线特征

• 肾功能状态：eGFR较低的患者对高剂量可能更敏感，因代谢清除率下降可能导致药物或细胞因子蓄积。
• 合并症：糖尿病或高血压患者需调整剂量，因高剂量可能诱发细胞因子风暴或微血管损伤。
• 年龄与免疫状态：儿童或免疫抑制患者可能对高剂量更耐受，但需警惕过度免疫调节导致的感染风险。

给药途径与联合治疗

• 静脉注射的全身性分布可能降低局部毒性，但需控制剂量以避免肺部栓塞风险。
• 联合疗法（如干细胞+免疫抑制剂）可能增加药物相互作用，需谨慎评估剂量叠加效应。

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结语

肾病作为全球性健康挑战，其治疗需求推动了干细胞疗法的探索，但剂量选择直接影响疗效与安全性：低剂量安全性最佳，仅出现轻微不良反应；中剂量不良反应可控但发生率上升；高剂量需警惕神经系统风险及剂量限制性毒性。未来需结合患者异质性（肾功能、合并症、免疫状态）及技术优化（靶向递送、联合疗法），通过个体化剂量策略与长期随访，平衡疗效与风险，推动干细胞治疗从实验向临床转化，为肾病患者提供更安全有效的再生医学方案。

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参考资料：

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