干细胞凭借其强大的自我更新和分化能力在多种疾病中发挥治疗作用，尤其在自身免疫性疾病的治疗中。目前，干细胞治疗自身免疫性疾病的机制主要依赖于其免疫调节能力，调节患者体内辅助细胞、抗炎因子和促炎因子的数量和功能，从而减轻炎症。另一方面，干细胞来源的分泌体免疫原性弱、分子量小，能够靶向损伤部位，与复合材料结合后可以延长其在患者体内的作用时间。因此，分泌体在干细胞治疗自身免疫性疾病中的作用日益重要。

2024年，在国际期刊杂志《当前的干细胞研究与疗法》发表一篇关于”干细胞及其分泌的外泌体治疗自身免疫性疾病的机制“的文章，该文章旨在帮助广大患有自身免疫性疾病的患者了解干细胞及外泌体治疗自身免疫性疾病的具体机制。

干细胞及其外泌体在治疗自身免疫性疾病中的作用机制

干细胞研究的起源与关键突破：20世纪60年代，人们发现骨髓中有一类细胞能够支持造血，并能分化成骨，干细胞研究由此开始蓬勃发展。1988年，这类细胞被正式命名为“骨髓基质干细胞”。进一步的研究促使这些细胞中又单独划分出一个亚类，称为“间充质干细胞”。这标志着干细胞研究的真正开端。

干细胞的分类体系与再生医学价值：目前，干细胞通常分为全能性、多能性和特化性三类，其中胚胎干细胞、间充质干细胞、造血干细胞等类型干细胞由于具有自我更新和分化成各种特定组织的能力，在再生医学领域得到了广泛的研究（图1）。

自身免疫性疾病的发病机制：干细胞发育异常与免疫紊乱

自身免疫性疾病（AID）是危害人类健康的常见疾病，其发病机制复杂多样，主要原因是由于自身免疫系统的结构和功能紊乱，使机体产生针对自身组织器官的抗体，破坏了组织器官的结构和功能，造成多种器官功能障碍和激素分泌失衡，从而增加了自身免疫性疾病的发生概率。

由于自身免疫性疾病的发生与机体的免疫功能有关，可以通过检查患者体内免疫细胞的数量和功能来判断免疫系统在自身免疫性疾病发生中的作用。同时，机体的各种免疫细胞都是由干细胞发育而来的。然而，如果微环境或细胞本身出现异常，影响干细胞发育，就会导致成熟细胞的结构和功能异常，从而引发自身免疫性疾病（图2）。

干细胞移植：自身免疫性疾病治疗的新策略突破

自身免疫性疾病对人体健康具有长期危害作用。然而，各类自身免疫性疾病的发病机制和治疗方法复杂多样，很难制定出一套统一的临床治疗方案。此外，常规治疗方法无法治愈此类疾病，因为一些自身免疫性疾病对治疗产生耐药性或会引起严重的副作用。

近年来，随着干细胞研究的不断深入，人们发现某些疾病的免疫细胞异常可以追溯到造血干细胞/祖细胞。干细胞移植逐渐成为此类疾病的新治疗策略，自体造血干细胞移植已被公认为是严重难治性自身免疫性风湿病患者的治疗选择。因此，本文综述了干细胞在某些自身免疫性疾病的发病机制和治疗中的作用，为其在临床治疗中的应用提供理论和实践依据。

适应性免疫失衡与干细胞分化：自身免疫性疾病的核心病理关联

自身免疫性疾病最常见的原因是自身抗体的产生。抗体是由机体免疫系统通过适应性免疫反应产生的。因此，自身免疫性疾病的发生大多与适应性免疫有关。例如，自身抗原的抗原表位丢失和增多，导致机体免疫系统无法识别自身组织，从而激活机体先天免疫中的巨噬细胞，将抗原呈递给机体其他特异性免疫细胞。在适应性免疫激活的条件下，B细胞分泌相应的抗体，或者T细胞分化为致敏的T细胞，攻击自身的组织成分并造成损伤。

因此，大多数自身免疫性疾病患者存在调节性T细胞和辅助性T细胞比例失衡，也可能存在B细胞过度分泌抗体的情况。由于这些细胞是由干细胞发育而来的，如果免疫细胞的祖细胞在分化过程中发生突变，导致抗原表位的改变，就会导致先天性和适应性免疫的激活，从而导致自身免疫性疾病的发生。

干细胞治疗多种类自身免疫性疾病的临床研究进展

自身免疫性疾病种类繁多，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎是常见的自身免疫性结缔组织疾病，溃疡性结肠炎是常见的消化系统免疫疾病，多发性硬化症是与中枢神经系统相关的免疫疾病，糖尿病是自身免疫性内分泌疾病的典型代表。因此，本文选取这些疾病作为代表进行综述，并总结其发病机制及与干细胞相关的治疗机制，旨在为后续研究提供相关基础。

干细胞治疗系统性红斑狼疮

传统治疗局限与干细胞疗法的兴起

系统性红斑狼疮（SLE）的传统治疗依赖糖皮质激素联合免疫抑制剂（如环磷酰胺、甲氨蝶呤），虽能抑制病情进展，但长期使用易引发感染、代谢紊乱等副作用，且难以恢复免疫稳态。近年来，干细胞疗法因其独特的免疫调节和组织修复能力成为SLE治疗的新方向。研究发现，SLE患者体内间充质干细胞（MSCs）功能异常（如骨髓MSCs中microRNA Let-7f表达降低），导致促炎因子IL-6升高，加剧Th17/Treg细胞失衡，而干细胞移植可通过调控免疫细胞分化与炎症信号通路，从根源干预疾病进程。

干细胞病变与SLE发病机制的深度关联

SLE的发病与造血干细胞（HSPCs）及间充质干细胞的表观遗传和功能紊乱密切相关。狼疮模型显示，HSPCs发生髓系偏向性转录重编程，促炎因子（IL-1、GM-CSF）驱动其分化为过度活跃的髓系细胞，加剧炎症损伤。同时，SLE患者BM-MSCs中Let-7f表达下调，通过解除对IL-6的抑制，直接破坏Th17/Treg平衡；而外泌体携带的miR-146a可加速MSCs衰老，进一步削弱其免疫调控能力。这些发现揭示干细胞不仅是SLE病理的“受害者”，更是驱动免疫失衡的“始动者”。

干细胞治疗的潜力与挑战

基于机制研究，干细胞疗法在SLE中展现出多靶点干预潜力：

• 间充质干细胞移植：通过分泌抗炎因子（如TGF-β、IL-10）抑制Th17分化，促进Treg增殖，重建免疫耐受；
• 基因修饰策略：如过表达Let-7f或沉默IL-6基因，可增强MSCs的免疫调节功能；
• 外泌体递送：利用工程化外泌体携带特定miRNA（如miR-146a拮抗剂），精准调控靶细胞通路。
  目前临床研究已证实异体MSCs输注可显著降低SLE疾病活动指数（SLEDAI），但干细胞衰老、归巢效率及长期安全性仍需优化。未来需结合单细胞测序与类器官模型，解析干细胞异质性，推动个体化治疗。

干细胞调控免疫失衡的核心机制

近年来，干细胞疗法在系统性红斑狼疮（SLE）治疗中展现出独特潜力，其核心功能在于通过多通路重塑免疫稳态。人脐带间充质干细胞（HUC-MSCs）移植后，通过分泌miRNA（如miR-199a-5p）靶向调控T细胞衰老相关通路（Sirt5/p21轴），抑制CD4+ T细胞过度活化；同时，通过低表达TGF-β1调节Th17/Treg平衡，减少促炎因子释放并抑制mTORC1通路，从而阻断炎症级联反应。这些机制协同作用，显著改善脾脏及肾脏等靶器官的病理损伤。

近日，首先，有报道称，间充质干细胞来源的外泌体可通过调节巨噬细胞促进胞吐和募集IL-17调节性T细胞来缓解SLE症状。此外，多项研究发现巨噬细胞在外泌体治疗SLE中发挥重要作用。更重要的是，MSC-Exos移植可显著抑制M1巨噬细胞的极化，降低TNF-α和IL-1β的表达，并增加巨噬细胞中M2标志物的表达（图3）。

干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的临床试验

近期，新华社报道，南京鼓楼医院风湿免疫科孙凌云教授在该领域深耕20余年，开创了异体间充质干细胞治疗新技术，目前已带领团队用间充质干细胞治疗方案成功治疗2800余例重症红斑狼疮、系统性硬化症等免疫疾病，有效率达60%，显著降低了死亡率，避免了传统治疗的严重副作用。

2018年，国际期刊《STEM CELL REPORTS》上刊登了关于间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床研究。这是一项开放标签的II期临床试验，81名重度难治性系统性红斑狼疮患者接受异体骨髓/脐带间充质干细胞静脉输注治疗，并进行了平均长达5年的随访。

该研究中，22名患者第一次细胞治疗使用的是异体骨髓间充质干细胞，其中4名患者因病情复发，在第二次治疗时接受了脐带间充质干细胞治疗。另有2名患者在第一次治疗后又接受了2次脐带间充质干细胞输注，有1名患者在第一次治疗后又接受了3次脐带间充质干细胞输注。

81名患者中的其余59人，所有疗程的治疗都选用脐带间充质干细胞，其中7例接受了二次细胞输注，1例接受3次细胞输注，1例接受了4次细胞输注。此外，在间充质干细胞移植前，有39名患者接受了3天的环磷酰胺治疗，其它42例患者未接受该治疗。

术后5年总生存率为84%。在5年随访中，27%的患者处于完全临床缓解状态，另有7%的患者处于部分临床缓解状态，5年疾病缓解率为34%。总共有37例患者达到临床缓解状态，随后有9例患者复发，5年总复发率为24%。另外，随访期间，系统性红斑狼疮疾病活动指数评分、血清白蛋白、补体C3、外周血白细胞、血小板数量以及蛋白尿水平持续改善。

值得注意的是，这一疗法还可改善多个器官功能，多名患者治疗前的症状得到改善，包括间质性肺炎、弥漫性肺泡出血、Stevens-Johnson综合征（重症多形红斑型药疹）、癫痫、头痛等。

干细胞治疗类风湿性关节炎

类风湿性关节炎的治疗分为一般治疗、药物治疗和手术治疗。一般治疗是通过功能锻炼和物理治疗来恢复身体的局部功能，而药物治疗则多通过非甾体类抗炎药物来减轻炎症症状。与系统性红斑狼疮一样，这些治疗仅针对患者的症状，并不能从根本上解决患者的后顾之忧，因此干细胞的出现为类风湿性关节炎的治愈带来了希望。

类风湿性关节炎的发病机制

类风湿关节炎 (RA) 是一种病因不明的慢性炎症性自身免疫性疾病。其特征是手足小关节的多关节、对称性和侵袭性关节炎，常伴有关节外器官受累和血清类风湿因子阳性，可导致关节畸形和功能丧失。它还以异常的血液表型为特征，包括贫血和淋巴生成抑制，这会增加患者的发病率。

类风湿性关节炎（RA）的发病机制主要为三大方面聚焦免疫衰老、干细胞异常与滑膜增生间的相互作用：

1. 免疫细胞衰老与自身耐受崩溃

RA的核心机制是免疫稳态失衡，表现为T/B细胞异常活化及自身抗体（如类风湿因子、抗CCP抗体）的产生。近年研究发现，免疫细胞过早衰老是驱动疾病的关键因素：

• 造血干细胞（HSPCs）衰老：HSPCs作为免疫细胞的源头，其衰老导致分化能力下降（如多向分化潜能丧失），分泌功能（如细胞因子）失调，进而生成功能缺陷的免疫细胞（如促炎性Th17细胞增多、调节性T细胞减少），加速自身免疫攻击。
• 衰老相关分泌表型（SASP）：衰老的HSPCs释放IL-6、TNF-α等促炎因子，通过NF-κB通路激活滑膜成纤维细胞，形成“炎症-衰老”恶性循环。

2. 骨髓干细胞异常与滑膜病理增生

RA的滑膜增生与骨髓干细胞分化紊乱密切相关：

• 滑膜前体细胞来源异常：A型滑膜细胞（类似巨噬细胞）可能源自骨髓单核细胞，B型滑膜细胞（成纤维样）可能源于骨髓树突状细胞，其异常迁移与活化受TNF-α、GM-CSF等驱动。
• CD34+祖细胞功能失调：RA患者骨髓中CD34+祖细胞在炎症因子（如TNF-α）刺激下，过度分化为破骨细胞前体，促进关节骨侵蚀；同时，其修复性分化能力（如软骨再生）受损，加剧关节破坏。

3. 炎症微环境与表观遗传调控

• 慢性炎症微环境通过表观遗传修饰进一步恶化干细胞功能：
• 表观遗传重编程：滑膜成纤维细胞在炎症刺激下发生DNA甲基化异常（如TNF-α诱导的DNMT1抑制），导致促炎基因（如MMPs、COX-2）持续表达，促进滑膜侵袭。
• 外泌体介导的细胞间通讯：衰老干细胞释放的外泌体携带miRNA（如miR-155、miR-146a），调控滑膜细胞增殖及免疫细胞极化，形成“自身免疫-组织破坏”正反馈。

干细胞移植治疗类风湿性关节炎的临床试验

目前，类风湿性关节炎（RA）的传统治疗方法效果有限，因此自体干细胞移植成为治疗难治性类风湿性关节炎（RA）的一种公认的方法。

自体干细胞移植通过免疫调控与抗炎机制治疗类风湿性关节炎

自体干细胞移植通过多途径重塑类风湿性关节炎（RA）的免疫失衡。

2019年，伊朗科研人员在期刊杂志《生物医学与药物治疗学》上发表了一篇“自体骨髓间充质干细胞治疗后难治性类风湿性关节炎患者临床症状改善的临床试”的文章。

该研究纳入了9名无其他风湿病的难治性RA患者。所有患者均接受单次静脉注射剂量为1×10⁶自体骨髓来源的MSCs/kg，并在注射MSCs后1、6和12个月进行随访。我们发现，与时间点零相比，在注射MSCs12个月后，Th17 百分比和 IL-17A 的几何平均荧光强度呈显著下降趋势。此外，在干预后第一个月末观察到调节性T细胞百分比显著增加。

在随访期间，VAS评分呈显著下降趋势。干预后，血清CRP和抗CCP水平无显著差异。总之，我们的数据表明，在对难治性RA患者进行自体骨髓MSCs静脉注射后，临床症状得到显着改善。

异体干细胞移植的疗效优势与风险挑战

异体间充质干细胞通过分泌吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）抑制滤泡辅助T细胞（Tfh）分化，阻断自身抗体产生，同时调节Treg/Th17平衡，实现持续抗炎。

如 2019年，空军第九八六医院和澳门大学健康科学学院的研究团队在《DrugDesign,DevelopmentandTherapy》期刊上发表了一项重要的临床研究成果。该研究在ClinicalTrials.gov注册（NCT01547091）并经过中国人民解放军空军986医院伦理委员会批准。

研究团队招募了64名年龄在18-64岁的RA患者。入组标准包括至少一个关节肿胀，三个或更多关节肿胀，晨僵平均持续3小时，并有至少一次血液测试结果显示存在类风湿性关节炎，且症状持续至少6周。在治疗期间，患者在输注100ml盐水后立即静脉注射40ml脐带间充质干细胞混悬液（2×10^7细胞/20ml）。治疗结果显示，干细胞疗法对患者的免疫平衡恢复和炎症控制效果显著。

一名68岁的男性患者，在接受MSCs治疗前，双手关节无法伸直。在经过3年的治疗后，他已停用抗风湿药物5年，双手能够自如伸展，关节周围的风湿结节逐渐变软消退。更令人振奋的是，治疗后1年和3年的血常规、肝肾功能和免疫球蛋白检查均无异常，均在正常范围内。同时，治疗后1年和3年的血沉、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）以及治疗后3年的抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP）均显著低于治疗前，差异具有统计学意义。患者的健康指数（HAQ）和关节功能指数（DAS28）在治疗后1年和3年较治疗前显著下降（P＜0.05）。

这项研究表明，脐带间充质干细胞（UC-MSC）联合抗风湿药（DMARDs）治疗对于类风湿性关节炎患者是安全、有效且可行的治疗选择。这不仅为类风湿患者带来了新希望，也为再生医学的发展提供了宝贵的临床数据。

然而，异体移植的GVHD风险仍存在不确定性，需结合精准免疫抑制方案优化安全性。相较于自体移植，异体策略虽疗效持久，但需权衡免疫排斥与个体化匹配难题。

干细胞治疗炎症性肠病

炎症性肠病与系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等类似，目前尚无特效治疗方法，患者疼痛主要依靠药物缓解。干细胞的发现和广泛应用后，成为治疗炎症性肠病的新方法。

炎症性肠病的发病机制：炎症性肠病 (IBD) 的特征是胃肠道慢性复发性炎症。溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD) 是两种典型的慢性炎症性肠病，其病因多种多样，例如遗传因素、环境因素、管腔因素和黏膜免疫紊乱都可能导致该病。

其中最主要跟两大机制相关：

1、肠道干细胞损伤与炎症模型的异质性：炎症性肠病（IBD）的发病与肠道干细胞（如Lgr5+隐窝基底干细胞）的损伤模式密切相关，其丢失程度因炎症诱导模型而异。在DSS诱导的结肠炎中，Lgr5+干细胞几乎完全缺失，导致隐窝再生功能崩溃；而TNBS或恶唑酮模型中，干细胞仍部分存留但呈现区域异质性，提示不同损伤机制（化学刺激 vs. 免疫失调）对干细胞池的破坏方式不同。

此外，IL-10缺陷模型中干细胞滞留现象显著，表明免疫微环境失衡（如抗炎因子缺乏）通过干扰干细胞迁移与定位加剧黏膜修复障碍。这些差异揭示了IBD亚型（如UC与CD）可能对应特定的干细胞损伤路径，为机制分型提供依据。

2、间充质干细胞功能异常与免疫稳态失衡：IBD的进展还涉及组织驻留间充质干细胞（MtSC）的增殖与分化异常。CD患者的MtSC（CD-MtSC）再生能力严重受损，PD-L1高表达抑制其免疫调节功能，而UC患者的MtSC（UC-MtSC）则表现为Oct4持续低表达与分化阻滞，导致黏膜修复缺陷。MtSC表面标志物（如ALDH1A、Grem1）的异常持续表达进一步扰乱隐窝-间质对话，削弱屏障修复并促进慢性炎症。

这些发现表明，MtSC不仅是IBD病理的“受害者”，其功能失调还可通过PD-L1等分子加剧免疫耐受崩溃，形成“损伤-修复失衡”恶性循环，为靶向干细胞重塑黏膜稳态提供新思路。

干细胞移植治疗炎症性肠病

与SLE、RA一样，利用干细胞治疗IBD也成为目前研究的热点，并取得了一些成果。

与SLE、RA一样，利用干细胞治疗IBD也成为目前研究的热点，并取得了一些成果。在利用间充质干细胞治疗IBD小鼠模型的实验中，研究人员发现，病情严重程度以剂量依赖性方式降低。干细胞通过增加脾脏和肠系膜淋巴结中Tr1细胞的比例，并降低Th1和Th17细胞的比例来缓解症状。3-吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）随后被消除，这表明在IBD的治疗中，两者之间可能存在协同关系。其中，胚胎来源的干细胞可以提高IGF-1水平，促进上皮细胞再生和损伤修复，也是治疗溃疡性结肠炎的重要干细胞来源。

此外，IBD最重要的治疗是通过抗炎药物修复受损的肠黏膜屏障，干细胞来源的外泌体可以通过这一途径发挥治疗作用。研究表明，腹膜内注射MSC-Exos可以增加结肠组织中ZO-1、Occludin和Claudin-1的表达，从而维持肠黏膜的功能和完整性。

外泌体疗法的另一个作用是抑制促炎细胞因子的表达，促进抗炎细胞因子的表达，因此，IL-4、IL-10 和 TNF-β 等抗炎因子在治疗后往往会上调，同时还能诱导结肠炎中 CD4+ T 细胞的分化，平衡 Th2 和 Th17 细胞的关系，从而改善结肠炎（图3）。因此，外泌体的发现也可能为 IBD 提供一种新的治疗方法。然而，目前利用干细胞和外泌体治疗 IBD 的临床病例很少，而且大多数随访时间较短，不能有效体现干细胞的治疗机制，因此仍需要大量的临床试验进行进一步探索。

干细胞治疗多发性硬化症

发病机制：与上述疾病不同的是，多发性硬化症是一种累及中枢神经系统的自身免疫性疾病，以脱髓鞘和轴突变为特征。

其中多发性硬化症的发病机制有两大因素相关：

1. 环境-免疫交互作用与中枢神经靶向损伤

MS的核心机制是自身免疫系统异常攻击中枢神经系统，引发脱髓鞘与轴突变性。环境因素与遗传易感性共同驱动免疫失调：

• 环境风险：儿童期肥胖（高BMI）、维生素D缺乏、EB病毒/巨细胞病毒感染及有机溶剂暴露，通过表观遗传修饰（如DNA甲基化）激活外周自身反应性T细胞，突破血脑屏障。
• 免疫极化失衡：Th1/Th17细胞过度活化，分泌IFN-γ、IL-17等促炎因子，募集小胶质细胞及巨噬细胞，形成炎性病灶；同时，调节性T细胞（Treg）功能缺陷（如FOXP3表达下调），导致免疫耐受崩溃。

2. 非编码RNA与炎症级联的分子枢纽作用

长链非编码RNA（lncRNA）作为表观遗传调控因子，深度参与MS病理进程：

• lncRNA异常表达：复发缓解型MS（RRMS）患者中，SNHG1、lincRNA-Cox2等促炎lncRNA上调，激活NLRP3炎症小体（ASC/caspase-1通路），驱动IL-1β释放；而神经保护性lncRNA（如NRC-EGFR）下调，削弱少突胶质细胞再生能力。
• 炎症-修复失衡：血清TGF-β1水平降低进一步抑制免疫调节与髓鞘修复，形成“脱髓鞘-轴突损伤-慢性神经退行”恶性循环。

 干细胞移植治疗多发性硬化症的临床试验

目前，在另一项研究中，507名MS患者（包括414名复发缓解型MS患者和93名新诊断的继发进展型MS患者）被选中接受自体造血干细胞移植。同时，研究发现，治疗后，神经退行性 (SPMS) 患者的总体5年生存率为98.8%（而以炎症为主 [即RRMS] 的患者约为80%）。

中枢神经干细胞具有强大的自我更新和分化能力，可以根据中枢神经系统微环境塑造自身形态，并可通过分泌机制和细胞相互作用在营养支持、免疫调节和代谢信号传导中发挥作用；重建神经与神经胶质细胞之间的功能；或唤醒内源性神经细胞以促进神经保护和组织修复。这表明，将这些细胞移植到多发性硬化症患者体内，可以通过这些机制成为一种潜在的治疗策略。

最近一项对120名接受自体造血干细胞移植的MS患者的回顾性研究发现，随访两年和四年后复发率明显降低；93%的患者两年无复发，87%的患者四年无复发。结果表明，干细胞移植后患者的生存率和生活质量明显提高。也有研究表明干细胞在治疗MS方面有更好的潜力。如外周造血干细胞移植有助于重建患者体内的免疫细胞亚群（NK、CD4和CD8），从而减轻炎症症状。尤其是辅助性T细胞和NK细胞的变化，造血干细胞移植后，NK细胞在短时间内迅速重建，调节辅助性T细胞液的重建，减少炎症浸润。与代谢物相比，干细胞移植对外周脂质的影响更大，可在短时间内降低甘油磷酸胆碱的浓度。神经酰胺浓度受自体造血干细胞的影响，与白细胞计数相关，在治疗后三个月内发生变化，并持续很长时间。

除了干细胞的分化能力外，它们所来源的细胞外囊泡 (MSC-EVs) 已成为治疗MS的新方法。MSC-EVs在治疗中主要通过旁分泌信号传导起作用，其功能似乎与其抗炎、髓鞘刺激、免疫调节和神经保护作用有关。

首先，注射MSC-EVs可以抑制白细胞浸润，减少促炎因子的释放，抑制小胶质细胞的活化并促进促炎小胶质细胞转化为抗炎小胶质细胞，从而达到抗炎作用。

其次，它还可以上调小鼠脊髓中 CD4+CD25+FOXP3+ 调节性 T 细胞 (Tregs) 的数量，降低凋亡标志物STAT1、P53和 Bax 的表达，从而具有神经保护作用。治疗后患者的病情也可能恶化。接受间充质干细胞直接治疗的多发性硬化症患者可能会出现暂时性脑病，这可能危及生命。因此，需要大量的临床研究来评估干细胞治疗的安全性。

干细胞治疗糖尿病

1型糖尿病的发病机制：除上述疾病外，糖尿病（DM）是一种常见的自身免疫性疾病，是由于胰岛β细胞功能障碍，胰岛素分泌不足，导致机体糖代谢紊乱，并引发一系列相关疾病。临床上根据疾病特点可将糖尿病分为两型。

1型糖尿病好发于中青年人，患者体型消瘦，存在绝对胰岛素抵抗，有典型的“三多一少”症状。2型糖尿病好发于中老年人，患者体脂含量高，存在相对胰岛素抵抗，起病缓慢，临床症状隐匿不典型。糖尿病的发病机制复杂多样，常由于自身抗体的出现而导致发病率高。

1型糖尿病的发病机制：两大核心观点概述

一、自身免疫攻击导致胰岛β细胞选择性破坏：1型糖尿病的核心病理特征是胰岛β细胞的进行性凋亡与功能丧失，本质是免疫系统对自身β细胞的错误攻击，具体机制包括：

• 免疫细胞异常活化：遗传易感个体中，抗原呈递细胞（如树突状细胞）错误识别β细胞表面抗原（如胰岛素原、谷氨酸脱羧酶 GAD65），将其呈递给 CD4⁺辅助性T细胞（Th1/Th17）和 CD8⁺细胞毒性 T 细胞，触发特异性免疫反应。活化的T细胞迁移至胰岛，分泌干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）等促炎细胞因子，诱导β细胞表达主要组织相容性复合体（MHC-I/II），进一步加剧自身识别和攻击。
• 自身抗体的协同作用：B细胞产生针对β细胞的自身抗体（如胰岛素抗体 IAA、GAD 抗体、IA-2 抗体），通过补体依赖的细胞毒性作用或抗体介导的细胞吞噬，直接损伤β细胞。同时，抗体与抗原形成的免疫复合物激活固有免疫细胞（如巨噬细胞、自然杀伤细胞），释放活性氧（ROS）和炎症介质，加速β细胞凋亡。
• β细胞的免疫原性暴露：病毒感染、氧化应激或代谢紊乱可导致β细胞内质网应激，释放热休克蛋白（HSP）、未折叠蛋白等 “危险信号”，激活固有免疫受体（如 TLR3/TLR7），打破免疫耐受，将β细胞标记为 “非己” 靶标。

二、遗传易感性与环境因素的交互致病作用：1型糖尿病是遗传背景与环境触发因素共同作用的结果，二者通过复杂机制协同破坏β细胞功能：

遗传风险因素：人类白细胞抗原（HLA）基因（尤其是 HLA-DQ 和 HLA-DR 位点）贡献约 40%-50% 的遗传易感性，其编码的 MHC 分子影响抗原呈递效率和 T 细胞识别阈值。非 HLA 基因（如 IL-2 受体 α 链基因IL2RA、蛋白酪氨酸磷酸酶基因PTPN22）则通过调控免疫细胞活化、凋亡或β细胞功能，进一步放大风险。

环境触发因素：

• 病毒感染：柯萨奇 B 病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒等通过直接感染β细胞（破坏细胞结构）或模拟β细胞抗原（分子模拟），诱发交叉免疫反应；
• 早期营养与肠道菌群：婴儿期过早接触牛乳蛋白、维生素D缺乏或肠道菌群失调（如普氏菌属减少、促炎菌增多），可能通过调节肠道黏膜免疫屏障，诱导系统性炎症或自身免疫倾向；
• 表观遗传修饰：环境因素（如高糖、高脂饮食）通过 DNA 甲基化、组蛋白修饰等方式，调控 β 细胞关键基因（如INS、PDX-1）和免疫相关基因（如CTLA-4）的表达，在遗传易感基础上加速 β 细胞功能衰退。

干细胞移植治疗1型糖尿病的临床案例

目前，糖尿病的治疗主要依靠胰岛素注射和饮食干预，尚无彻底治愈糖尿病的最佳方法。随着科技的发展和细胞治疗在糖尿病中的广泛应用，胰岛移植是一种常见的治疗方法，但由于个体差异等因素，确定合适的胰腺细胞谱系候选人仍存在争议。然而，胰岛细胞移植可以恢复胰岛细胞对胰岛素和胰高血糖素的调节，因此是一种安全有效的治疗方法。目前，研究人员主要利用干细胞的多能分化潜能来产生可再生细胞用于胰岛替代供应，从而解决移植胰岛细胞短缺的问题。

总体而言，这种方法主要涉及多能干细胞功能的两个方面：一是其分化治疗作用，二是其外泌体（MSC-Exo）作用。来自人类的多能干细胞通常可以作为糖尿病移植治疗的来源，主要是通过衍生的胰腺祖细胞的作用，其可以产生单一激素胰岛素分泌细胞来解决糖尿病患者胰岛素缺乏的问题。这样，可以诱导多能干细胞在患者体内分化，也可以在体外诱导分化，然后移植到患者体内进行治疗。

2024年9月25日，天津市第一中心医院沈中阳、王树森研究组联合北京大学昌平实验室邓宏魁研究组在Cell发表题为“Transplantation of Chemically Induced Pluripotent Stem-Cell-Derived Islet Under Abdominal Anterior Rectus Sheath in a Type 1 Diabetes Patient”的研究论文，在国际上首次报道了利用化学重编程诱导多能干细胞制备的胰岛细胞移植，治疗1型糖尿病的临床研究。

首位患者在移植后恢复了内源自主性、生理性的血糖调控，移植75天后完全稳定地脱离胰岛素注射治疗，目前疗效已稳定持续1年以上（图1）。该研究初步证明化学重编程多能干细胞制备的胰岛细胞疗法安全有效，实现了1型糖尿病的临床功能性治愈。

2025年4月14号，日本一家医院表示，已完成一项临床试验，通过移植可产生胰岛素的诱导多能干细胞来治疗1型糖尿病患者，此举可减轻患者每日注射胰岛素的负担。

京都医院于2025年4月14日在京都举行新闻发布会。

首例患者于今年2月接受了手术，医生将由iPS细胞分化培养的胰岛细胞薄片移植至腹部皮下，以验证该疗法对胰腺功能受损的1型糖尿病患者的安全性。目前患者恢复良好，已出院并进入为期五年的长期监测阶段。

干细胞与其他自身免疫性疾病

干细胞治疗强直性脊柱炎

强直性脊柱炎 (AS) 是另一种常见的自身免疫性疾病。AS病变中过量的IgG抗体可诱导补体介导和免疫细胞介导的细胞毒作用，导致病变发生。AS的病理改变与HLA-B27密切相关。特别是异常的HLA-B27同型二聚体在 AS 的发病机制中发挥作用。这些已知病因是否与干细胞发育和分化异常有关仍不清楚，有待确定。尽管如此，已有研究报告了如何利用干细胞移植治疗该疾病。

最近，一项研究报告称，一名75岁的女性强直性脊柱炎患者，在使用来那度胺、硼替佐米和地塞米松方案诱导缓解失败后，先接受了卡非佐米治疗，随后又接受了自体造血干细胞移植。移植两年后，患者的症状持续缓解，且病理未复发。因此，该研究表明干细胞移植可能在缓解强直性脊柱炎症状方面发挥作用。然而，由于此类研究数量较少，需要进行更多基础实验来确定是否可以通过干细胞治愈强直性脊柱炎。

干细胞治疗自身免疫性溶血性贫血

自身免疫性溶血性贫血是一种以自身免疫性溶血为特征的疾病。人脐带间充质干细胞移植后，Tregs与Bregs的比例升高，患者体内免疫细胞亚群的数量发生改变，从而达到治疗效果。干细胞治疗后，干燥综合征患者体内抗炎细胞因子显著升高，促炎细胞因子水平降低，口干眼干症状得到较大缓解，但其治疗机制尚不明确。

目前，干细胞治疗自身免疫性疾病的能力部分源于其能够在损伤部位分化为正常细胞，并进行生命周期活动以取代功能失调的细胞。同时，靶向性可以更准确地将细胞运送到身体所需的部位，提高干细胞作用的效率。另一方面，干细胞分泌的外泌体可以通过体内不同的代谢途径改善患者的症状，越来越多的证据表明，干细胞的治疗效果主要通过外泌体产生。例如，来自牙髓干细胞的外泌体可能通过ROS–MAPK–NF-κB P1信号通路抑制脊髓损伤中M65巨噬细胞的极化。滑膜间充质干细胞来源的外泌体可用于软骨形成和再生。

间充质干细胞来源的外泌体通过抑制 miR-141-3p/PTEN/AKT 通路促进肝星状细胞活化。干细胞的免疫调节作用可以帮助患者重建免疫系统，恢复自身的免疫应答能力，在炎症和感染的治疗中发挥重要作用。此外，利用化学重编程将体细胞转化为干细胞，扩大了干细胞来源，为干细胞的生成和功能提供了新的途径。

以上案例表明，干细胞已成为治疗自身免疫性疾病可靠有效的方法，而Th17/Treg比例是干细胞调节自身免疫的重要方式，也是治疗自身免疫性疾病的重要途径，值得进一步探索。但与此同时，干细胞治疗引起的移植排斥等不良后果也值得进一步关注，只有这样，才能更好地发挥干细胞潜在的治疗能力。

结论

自身免疫性疾病（AID）在全球人群中发病率较高。由于目前尚无针对各类AID的特效治疗方案，这给艾滋病患者带来了沉重的经济负担和心理负担。因此，寻找新的有效治疗方法仍然是临床迫切需要。干细胞研究已发展成为一个可能为多种AID治疗提供新方法的领域。事实上，一些典型的AID，例如系统性红斑狼疮（SLE）、溃疡性结肠炎（UC）和糖尿病（DM），已被证明在接受干细胞移植治疗后，病情均有不同程度的缓解（表1）。

基于干细胞强大的自我更新和分化能力，其在后续的基础研究中将得到更广泛的发展。然而，由于免疫排斥和伦理要求，干细胞在临床上的实际应用受到一定限制，这是科研人员在干细胞应用过程中需要面对的实际问题，也是一个难以解决的难题。显然，干细胞具备在体内和体外定向分化的能力，这一功能及其靶向运输的作用可以提高干细胞治疗的效率，而这正是科研人员利用干细胞治疗疾病的最终目标。

外泌体能够将干细胞的部分内容物运送到靶细胞内释放并发挥其功能，然而分泌体的分离以及如何使外泌体在患者体内长期发挥作用而不被代谢是外泌体应用于临床治疗的关键。目前，为了更好地发挥外泌体的作用，研究人员从干细胞中分离外泌体，并将其与复合材料结合，从而在一定程度上避免了外泌体在体内的早期代谢。

未来发展的新方向是明确外泌体治疗的靶向途径，并解决其代谢问题。显然，随着干细胞研究的深入，这些问题必将得到妥善解决，干细胞也必将在自身免疫性疾病的治疗中发挥更大的作用。

参考资料：干细胞及其分泌的外泌体治疗自身免疫性疾病的机制 |边沁科学 (eurekaselect.com)

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