诱导多能干细胞（iPSCs）在治疗领域的应用代表着细胞移植的下一个前沿，这项技术建立在先前利用胚胎干细胞替代帕金森病中损失的多巴胺能神经元的研究基础上。相较于其模拟的胚胎干细胞（ES细胞），iPS细胞具有显著优势。不同于ES细胞需从胚胎中提取，iPSCs可直接由成体体细胞培育而成，从根本上消除了胚胎干细胞提取涉及的伦理争议。此外，从成年活体供者获取细胞的能力，既为自体移植创造了可能，也为建立胚胎阶段难以识别的遗传疾病模型提供了条件。
多巴胺能诱导多能干细胞治疗帕金森病的临床研究进展（2025年）
尤为令人惊叹的是，在首篇iPSC论文发表仅两年后，这些细胞就被移植到帕金森病大鼠模型中，并被证实能改善疾病表型，从根本上改变了细胞移植领域。小鼠实验的成功迅速扩展到非人灵长类动物移植领域并取得重大突破，目前首批干细胞治疗帕金森病人类临床试验正在进行。从最初的胎儿细胞移植到iPSCs的诞生，再到万众期待的人类临床试验，这一系列突破性进展在极短时间内展现了令人瞩目的科学飞跃[1]。
帕金森病与新移植策略的需求
iPSC的革命性突破与帕金森病治疗潜力：诱导性多能干细胞（iPSC）技术由山中伸弥开创，通过特定因子将体细胞（如皮肤细胞）重编程为多能干细胞。这解决了胚胎干细胞（ES）面临的重大伦理问题，并允许从成年患者自身细胞（自体移植）或供体细胞创建治疗用细胞。令人惊叹的是，该技术问世仅两年后，iPSC就被成功移植到帕金森病（PD）大鼠模型中，显著改善了疾病症状，为细胞移植治疗PD开辟了新道路。
帕金森病的严峻挑战与当前治疗局限：帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，主要症状包括运动迟缓、震颤、僵硬等。其核心病理是大脑黑质区域产生多巴胺的神经元进行性丢失，导致控制运动的关键通路（黑质-纹状体通路）功能受损。现有的主流疗法（如左旋多巴药物和深部脑刺激）虽能缓解运动症状，但存在疗效窗口期缩短、副作用和无法阻止疾病进展等局限，缺乏真正的疾病修饰疗法。
细胞替代疗法的目标与早期探索：鉴于PD的核心问题是特定神经元的丢失，替换这些丢失的多巴胺能神经元成为极具前景的治疗策略。早在20世纪80年代末，科学家就开始尝试使用人类胎儿中脑组织（含有多巴胺能神经元前体）移植到PD患者脑内（主要是壳核）。目标是重建受损的黑质-纹状体通路功能，恢复多巴胺释放。
胎儿组织移植的经验与教训：早期的胎儿组织移植研究结果喜忧参半。最佳案例显示移植神经元能长期存活，重建神经支配，并与宿主大脑整合，部分患者症状改善显著。然而，效果波动较大，部分患者无效，甚至出现严重的副作用（如移植物诱发的运动障碍）。关键的双盲临床试验未能达到主要终点，但亚组分析（如年轻或症状较轻患者）提示了潜在获益，证明细胞替代概念可行，但需优化。
从胎儿组织到iPSC：新移植策略的必然需求：尽管胎儿组织移植为PD的细胞治疗奠定了基础并证明了长期细胞存活和神经支配的可能性，但其作为供体来源存在根本性障碍：严重的伦理争议、组织获取困难、来源异质性大以及合法性限制。这些重大挑战凸显了对更可靠、可扩展且伦理可接受的细胞来源的迫切需求。iPSC技术，凭借其能生成患者特异性或匹配供体的多巴胺能神经元的能力，成为解决这些组织来源问题的关键希望和下一代移植策略的核心。
诱导性多能干细胞的益处和分化
显著的伦理与操作优势： iPSC 的核心益处在于其规避了胚胎干细胞面临的重大伦理困境，因为它们可以直接从成年活体供体（能提供知情同意）的体细胞产生。此外，iPSC 解决了早期干细胞来源的关键难题——可重复性。它们能够在体外长期培养、大规模扩增和冷冻保存，突破了细胞数量和时间限制的瓶颈。
研究证实，iPSC或其分化产物（如多巴胺能前体细胞）经冷冻后仍能保持高活力和形成功能性移植物的能力，这对于实现标准化生产、确保移植效果的一致性以及潜在的商业化至关重要。
可控的定向分化流程： 基于 iPSC 的疗法允许在移植前进行精确的体外定向分化，以富集目标细胞类型（多巴胺能神经元）。尽管不同方案存在细节差异，但主流方法普遍遵循几个关键步骤：利用“双重SMAD抑制”驱动细胞向神经谱系分化；通过激活Wnt信号通路促进细胞获得中脑底板特性；应用SHH激动剂实现腹侧化，最终生成多巴胺能前体或祖细胞。这一过程常借助特定小分子组合（如SMAD抑制剂 SB431542、BMP抑制剂dorsomorphin、GSK3抑制剂CHIR99021和SHH激动剂purmorphamine）来实现精确调控。
高效分化的验证与最佳移植阶段： 采用上述分化方案，能够高效产生高比例表达多巴胺能神经元特征性标志物的细胞。这些标志物包括多巴胺合成的限速酶酪氨酸羟化酶（TH），以及FOXA2、LMX1A、NURR1、PITX3、EN-1和DAT等指示多巴胺能身份或祖细胞状态的分子。
选择移植细胞的发育阶段尤为关键：移植过早（含未成熟分裂细胞）或过晚（整合能力下降）均非理想。广泛共识认为，多巴胺能祖细胞阶段是移植的最佳选择，因其展现出最强的在宿主脑内存活、整合、建立功能性连接并最终改善帕金森病运动症状的能力（图1a、b）。
（a）移植后6个月代表性纹状体切片的TH免疫染色（DAB）显示，与有丝分裂后神经元相比，移植多巴胺能祖细胞的动物的细胞存活率和神经支配有所改善，量化为
（b）多巴胺能前体（D17）、未成熟神经元（D24）、有丝分裂后神经元（D37）和含有整合的Map2驱动的新霉素选择盒（G418）的有丝分裂后神经元。
（c）在术前和移植后2、4 和6个月测量安非他明诱导的旋转，比较移植后低、中、高和最大可行剂量（MSD）后观察到的行为挽救。
啮齿动物模型中iPSC移植初步研究的成功经验和经验教训
模型背景与初步成功发现：在啮齿动物（如大鼠和小鼠）的初步研究中，iPSC移植的评估主要基于单侧6-OHDA损伤模型，该模型通过注射神经毒素6-OHDA到纹状体、黑质或内侧前脑束，诱导多巴胺能神经元损失，模拟帕金森病样病理。研究通过行为学测试（如安非他明诱导旋转测试）证实损伤，并发现将iPSC衍生的神经祖细胞移植到损伤纹状体后，动物表现出显著的行为恢复，包括旋转行为的减少。这些结果在多个实验中一致，免疫组织化学分析显示移植物中多巴胺能神经元（TH+神经元）数量增加，与行为改善直接关联，证明了移植策略在缓解运动缺陷方面的初步有效性。
成功经验的核心要素：成功经验的关键在于移植后TH+神经元的存活与行为恢复之间的强相关性：当移植物中的TH光密度达到完整纹状体至少三分之一时，行为恢复明显发生。此外，细胞存活数量直接影响恢复速度，较高存活量可在移植后4个月内实现行为改善，而较低存活量则需延长至6个月。这种剂量依赖性恢复模式在多个独立研究中得到验证，例如在大鼠和小鼠模型中，移植后长达16周的行为测试显示旋转行为减少和移植物存活率提升，强调了优化细胞数量对于实现快速、稳定疗效的重要性。
经验教训与挑战：尽管研究普遍报告了积极结果，但经验教训突出表现为分化策略和移植方法的差异导致的移植物异质性：不同实验室使用的iPSC分化方案和移植范例（如注射部位和时间）影响了移植物的大小和细胞组成，可能引入变量并影响可重复性。例如，黑质注射的长期研究显示行为恢复延迟至6-12个月，提示移植位置对疗效时间线的影响。这强调了未来研究中需标准化移植协议，并深入探索细胞存活机制以提升临床转化潜力。
非人类灵长类动物模型中诱导多能干细胞移植的优化
模型优势与基础移植策略的验证
非人类灵长类动物（如食蟹猴、恒河猴）因其神经解剖结构与人类高度相似，成为优化iPSC移植的关键模型。研究采用 MPTP 神经毒素损伤模拟帕金森病，将iPSC分化的多巴胺能祖细胞精准移植至壳核。
结果表明：移植物可长期存活（18–24个月），并成功向壳核及尾状核延伸神经支配；功能评估显示，[18F]DOPA-PET 检测到多巴胺生成恢复至正常水平的约50%，且运动评分显著改善。同时，移植物安全性得到验证——未观察到肿瘤形成（如菊花结）、异常增殖细胞（Ki-67-）或运动障碍，为临床转化奠定了基础。
免疫策略的优化探索
NHP模型的核心优化方向是免疫相容性策略。研究表明：
自体移植优势：使用患者自身iPSC分化的细胞可避免免疫排斥，无需免疫抑制。移植后虽有小胶质细胞（Iba1+）和星形胶质细胞（GFAP+）轻微激活，但无T细胞（CD3/CD8-）浸润；
成熟度关键教训：早期自体移植因选择过度成熟的神经元导致TH+细胞存活率低且无功能改善，揭示细胞分化阶段对疗效的决定性影响；
同种异体挑战：MHC不匹配的同种异体移植物虽能存活，但诱发更强的MHC-II+免疫细胞浸润，且TH+神经元存活率仅为自体移植的一半，凸显免疫匹配的重要性。
功能恢复标准与长期疗效证据
通过整合行为学与分子影像学指标，NHP模型明确了功能恢复的客观标准：
- 成功案例中，自体移植动物术后6个月运动活动量提升至移植前2倍，帕金森病运动评分显著降低；
- 多巴胺能神经再生通过11C-CFT-PET在纹状体区域直接证实，且改善程度与TH+神经元存活量正相关；
- 优化后的分化协议（祖细胞阶段移植）使1/3自体移植动物获得持续功能恢复，证明移植策略可操作性。
综上，NHP 模型通过精准定位移植、免疫方案优化（倾向自体）及细胞成熟度调控，为 iPSC 治疗帕金森病提供了关键技术支撑和安全有效性证据。
免疫抑制、自体移植和MHC匹配的作用
免疫抑制的标准化优势与自体移植的个体化挑战
免疫抑制疗法通过抑制宿主免疫反应保障移植细胞存活，其核心优势在于允许使用单一标准化iPSC细胞系——该细胞系可预先进行严格的质量控制（如分化潜力、安全性测试），并优化特定分化与移植条件，确保结果可重复性。然而，自体移植（使用患者自身iPSC）虽能规避免疫排斥、减少免疫抑制剂需求，却面临个体化差异困境：每个患者需独立构建并验证全新细胞系，难以实现规模化严格测试（包括动物模型验证），显著增加临床转化的复杂性与成本。
MHC匹配策略的折中价值与免疫学证据
为平衡标准化与免疫相容性，MHC匹配策略提出创建有限数量但覆盖广泛人群的预验证iPSC库（类似器官移植的HLA配型）。非人灵长类研究证实：
- MHC匹配移植物可减少神经炎症（PET检测），降低宿主小胶质细胞（Iba1+）和免疫细胞（CD45+）浸润；
- 移植物存活率显著高于不匹配组，且效果与免疫抑制下的非匹配移植相当；
- 匹配组TH+神经元存活率翻倍，凸显其通过降低免疫攻击提升疗效的潜力。
iPSC库的临床转化前景与跨疾病普适性
建立HLA单倍型纯合iPSC库是落地MHC匹配的关键路径：
- 仅需筛选约150种高频HLA基因型即可覆盖93%英国人群，日本研究也表明50-140个细胞系可匹配90%人口；
- 全球骨髓库资源可加速供体筛选，日本已率先推进此类库建设。
该策略兼具规模化经济性（避免重复构建细胞系）与多病种通用性——同一iPSC库可分化为不同细胞类型，服务于帕金森病、其他器官修复等多种疗法。尤其对于缺乏免疫豁免的移植部位，免疫相容性需求更为迫切，进一步强化了MHC匹配库的临床必要性。
首次开展诱导多能干细胞移植治疗帕金森病的人体临床试验
首例临床试验的设计与细胞制备标准
2018年日本启动全球首项iPSC治疗帕金森病的临床试验（1b期开放标签研究）。采用HLA匹配策略，使用预选健康供体（携带高频日本人群HLA单倍型）建立的临床级iPS细胞系（GHJI-01）。
细胞经过严格质控：多能性验证、无菌检测、遗传稳定性筛查（核型/表观遗传/致癌突变），并分化为多巴胺能祖细胞（经双重SMAD抑制及Wnt/SHH信号激活）。终产物要求：CORIN+分选后，≥80%为Foxa2+/Tuj1+双标细胞，且不含残留iPSC或早期神经干细胞，并通过免疫缺陷鼠肿瘤形成测试及大鼠6-OHDA模型疗效验证。
受试者筛选与移植方案
这项临床试验借鉴了早期胎儿移植研究的许多经验教训，选择招募年龄相对较小（50-69 岁）的帕金森病患者，这些患者目前接受的药物治疗无法控制帕金森病，但对左旋多巴仍有部分反应。试验参与者在移植后接受一年的免疫抑制治疗，每个半球使用三个注射管道将500万或1000万个细胞双侧注射到壳核中。
评估结合临床运动量表（UPDRS）及多模态PET成像：监测多巴胺代谢（[18F]DOPA）、移植物增殖风险及宿主免疫反应。该试验以安全性/耐受性为主要终点，因属早期研究，未设对照组或盲法，结果尚未公开。
自体移植扩展案例的初步探索
2020年，根据FDA的“个体患者扩展获取计划”，在临床试验范围之外进行了另一例人类iPSC移植手术，该计划旨在让患者有权获得用于治疗紧急危及生命的疾病的试验药物。该病例使用了源自患者自身的自体iPSC，并将其转化为iPSC，然后再转化为多巴胺能前体细胞。
在两次将细胞植入壳核内的手术后，研究人员报告称18F-多巴胺PET显像出现轻微变化，帕金森病患者的生活质量指标也略有改善。此类临床成功的指标必须谨慎解读，尤其是在术前未建立稳定的基线，且未采用对照组或盲法的情况下。
胚胎干细胞与诱导多能干细胞疗法的并行临床试验
iPSC临床试验同期，胚胎干细胞（ESC）衍生疗法同步推进：
美国BlueRock公司（2021年启动I期试验）与欧洲STEM-PD联盟分别使用ESC分化的多巴胺祖细胞，移植策略与iPSC试验类似；
同样，由多所欧洲大学与诺和诺德联合组成的联盟STEM-PD也再次开始了一项利用胚胎干细胞衍生的多巴胺能前体的试验。这两项研究都是I期试验，重点关注安全性，尽管两者都提出了一系列运动评估以及PET成像来观察潜在疗效。
两项研究均聚焦安全性（开放标签设计），计划通过运动评估及PET成像探索疗效，结果已经公布。
转化挑战与模型局限性反思
尽管临床前研究（啮齿类/NHP模型）为试验奠定基础，核心障碍依然存在：
- 疾病模型缺陷：现有神经毒素模型（如6-OHDA/MPTP）虽能模拟多巴胺通路损伤，但无法重现帕金森病典型病理（如α-突触核蛋白聚集）；
- 临床标准化难题：细胞分化策略、移植参数（剂量/位点）尚未统一，长期安全性和疗效证据仍待积累；
- 免疫管理不确定性：异体移植需平衡免疫抑制风险与MHC匹配库覆盖率，自体移植则面临个体化制备的复杂性。
这些因素共同制约疗法的广泛临床应用。
关键总结
首例人体试验标志着iPSC治疗帕金森病从动物研究迈向临床，其核心创新在于：
- 标准化细胞库应用（HLA匹配预验证细胞系）；
- 移植技术继承胎儿移植经验（精准壳核注射+免疫抑制）；
- 多维度评估体系（行为学+分子影像学）。
然而，自体移植案例的初步结果、胚胎干细胞疗法的并行进展，以及神经毒素模型的固有缺陷，共同提示：细胞疗法仍需解决病理覆盖性、制备标准化及长期安全性三大转化瓶颈。
期待
帕金森病的细胞移植领域已经很成熟，并且正朝着使用诱导多能干细胞作为理想移植材料来源的方向发展。与胎儿组织和胚胎干细胞相比，iPSC具有显著的伦理和实践优势，最近的研究表明，它们有望彻底改变帕金森病治疗领域。
目前，首个基于iPSC的帕金森病临床试验正在进行中，预计很快将出现安全性和有效性的首批迹象，但真正的长期成功指标可能还需要数年才能确定。如果成功，细胞替代策略将为修复帕金森病造成的损伤和细胞丢失带来最大的希望。自首例胎儿移植研究以来的35多年里，该领域取得了无数进展，目前iPSC衍生的多巴胺能细胞的临床制造正在进行中，并且在单独的临床试验领域之外进行细胞移植的可能性很高。
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