全球干细胞治疗自身免疫性疾病的临床试验：趋势和未来方向（2025年）

描述：截至2025年1月，全球244项干细胞治疗自身免疫性疾病临床试验分析显示：克罗恩病（85项）、系统性红斑狼疮（36项）、硬皮病（32项）为研究最热疾病；间充质干细胞占73%，I-II期试验占83.6%；美国（70项）和中国（62项）主导；学术机构资助占49.2%。本文系统解析疾病分布、细胞类型、给药策略及安全性数据，附常见问题解答。

全球干细胞治疗自身免疫性疾病临床试验分析：244项研究揭示克罗恩病、SLE、硬皮病居前三，I-II期占83.6%

克罗恩病（CD）和系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病，由于免疫失调和慢性炎症，会导致进行性多器官损害。目前的治疗方法缺乏疗效和安全性，通常无法维持缓解。干细胞疗法已成为一种有前景的免疫调节和组织修复方法。

近期，浙江中医药大学第二临床医学院联合浙江中医药大学基础医学院、浙江中医药大学附属第二医院（浙江省新华医院）在国际医学期刊杂志《Frontiers in Immunology》上，发表了一篇“全球干细胞治疗自身免疫性疾病的临床试验：趋势和未来方向”本研究分析了干细胞疗法在自身免疫性疾病中的临床试验趋势及其挑战。

结果表明：在全球1,511项试验中，经筛选和交叉引用后，共纳入244项。大多数试验（83.6%）处于I-II期。CD（n=85）、SLE（n=36）和硬皮病（n=32）是研究最多的疾病。美国和中国的试验数量最多。49.2%的试验由学术机构资助。关键治疗策略包括免疫调节、通过生长因子修复组织以及抗感染/抗增殖作用。细胞来源和给药途径因疾病而异。

一、研究背景：自身免疫性疾病的治疗瓶颈

自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、硬皮病、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病）具有高度异质性，全球累及超10亿人且发病率持续攀升。

当前阶梯式或个体化治疗虽包含糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂及JAK抑制剂等，仍面临多重关键挑战：耐药性问题突出、累积毒性（代谢综合征、感染、心血管风险）显著，以及无法逆转组织纤维化或促进修复，最终导致不可逆的器官损伤风险。

干细胞疗法，尤其是间充质干细胞（免疫调节、组织归巢与修复）和造血干细胞（免疫系统重置），以及具有精准治疗潜力的诱导多能干细胞，为克服传统治疗瓶颈提供了新路径。

二、研究方法与数据来源

研究价值与方法论：为系统评估干细胞疗法的现状与前景，本研究利用Trialtrove全球临床试验数据库（整合ClinicalTrials.gov及欧盟注册库数据），通过分析试验注册趋势、地域分布、细胞类型及给药策略等维度，揭示研究动态与实施模式。该分析不仅深化了对治疗潜力的认知，更为未来临床转化提供循证指导。

三、干细胞治疗自身免疫性疾病的临床试验结果

试验特征：截至2025年1月2日，全球共注册了1,511项“自身免疫/炎症”领域的干细胞治疗临床试验。经过筛选，我们排除了1,133项与自身免疫性疾病无关的试验、28项观察性研究、108项超出指定时间范围的试验以及4项被归类为“其他”阶段的试验，最终共纳入238项试验进行分析（图1）。

地理分布、资金来源、治疗机制和干细胞来源，并比较评估不同自身免疫适应症的治疗效果、联合策略和安全性。

我们进一步将结果与ClinicalTrials.gov和欧盟临床试验注册库（EU Clinical Trials Register）进行交叉核对，发现另有6项试验未收录于Trialtrove数据库，最终总数达到244项。

自身免疫性疾病的临床试验数量近年来总体呈上升趋势，2022年达到明显峰值，达到25项。从疾病分布来看，CD的试验数量最多（85项，34.8%），其次是SLE（36项，14.8%）和硬皮病（32项，13.1%），银屑病仅有12项（图2A）。

从不同临床试验阶段来看，I~II期试验最多（204项，83.6%），表明该领域仍处于临床开发的早期探索阶段。II~IV期试验共计40项，完成率为60.0%（40项试验中的24项）（图2B），表明虽然取得了进展，但后期试验仍然相对有限。

试点国家及资金来源：共有44个国家开展了针对自身免疫性疾病的干细胞治疗临床试验。美国和中国是最积极的参与国，美国有70项试验（28.7%），中国有62项试验（25.4%）。西班牙（19项试验，7.8%）、韩国（15项试验，6.1%）、比利时（13项试验，5.3%）和法国（14项试验，5.7%）等国家也表现出显著的参与度。相比之下，15个国家仅有一项注册试验，表明这些地区的研究活动有限（图3A）。

在所有资金来源中，学术机构是主要的资助者，支持了120项试验（49.2%）。企业赞助的试验也占了相当大的比例，共计62项试验（25.0%）。然而，政府资助的试验相对较少，仅记录了三项。在合作资助模式中，产学研合作资助了11项试验（4.5%），而产学研合作资助了17项试验（7.0%）。少数多部门合作，例如产学研合作和产学研合作小组合作，资助的试验数量非常有限，且资助的试验类别均不超过3项（图3B）。

四、干细胞治疗自身免疫性疾病的作用机制和目标

主要作用机制及其分布：当前临床试验中探索的治疗作用机制主要集中在三个方面：免疫系统调节（占比最高，达35项试验，36.1%），其次是生长因子介导的组织修复（22项试验，22.7%）以及抗感染和抗增殖作用（19项试验，19.6%）。

值得注意的是，不同疾病类型优先考虑的机制存在明显差异：克罗恩病（CD）和硬皮病主要关注免疫系统调节，CD也重视组织修复，硬皮病则同时侧重抗感染/抗增殖；系统性红斑狼疮（SLE）的模式与硬皮病类似；而银屑病的试验则主要涉及维生素和激素调节机制（图4A）。

免疫调节策略的疾病特异性：在免疫系统调节这一大类机制下，具体的策略也因疾病而异。

• 硬皮病的研究主要聚焦于抑制T细胞活性、抑制钙调神经磷酸酶通路以及抑制嘌呤合成。
• 克罗恩病则呈现出独特的模式，同时涉及T细胞刺激和T细胞抑制策略。
• 相比之下，系统性红斑狼疮（SLE）的免疫调节策略更为多样化，各类策略的应用频率相对均衡（图4B）。

治疗靶点的分子聚焦：针对不同作用机制的研究锁定了特定的分子靶点。

• 免疫调节相关的靶点主要涉及抗肿瘤免疫和细胞相关分子，如CD19、跨膜4结构域A1和CD52。
• 组织修复机制则主要靶向促进细胞增殖和再生的分子，例如集落刺激因子3受体（CSF3R）。
• 抗感染和抗增殖机制的核心靶点是核苷酸还原酶的催化亚基M1（RRM1）和调节亚基M2（RRM2）。银屑病中维生素/激素调节机制的主要研究对象是维生素D受体（VDR）（图4C）。

五、干细胞来源、供体类型及给药策略的分布特征

细胞来源与类型的主导性及疾病偏好：在临床试验中，间充质干细胞 (MSC) 是绝对主流，占所有试验的73%，其来源主要为骨髓、脂肪组织、脐带等。

具体疾病对细胞类型有显著偏好：克罗恩病 (CD) 研究最多且最常用骨髓来源MSC (BM-MSC)；系统性红斑狼疮 (SLE) 则主要使用脐带来源MSC (UC-MSC)；而硬皮病则更多选择造血干细胞 (HSC)。其他细胞类型如上皮干细胞、单核细胞、iPSC 和毛囊干细胞虽有探索，但应用非常有限（图5A）。

供体来源与给药策略的疾病差异： 总体而言，异基因干细胞是主要供体来源，占试验的70.9%。但硬皮病是个例外，其试验中自体干细胞使用占比更高（59.3%）。

在给药策略（频率）上，CD和硬皮病倾向于单次给药（图5B）；溃疡性结肠炎的单次和多次给药方案分布相对均衡；而银屑病则主要采用重复（多次）给药（图5C）。

给药途径的选择及其与疾病、细胞类型的关系： 静脉输注是最主要的给药方式，尤其适用于类风湿关节炎 (RA) 和狼疮 (SLE) 等系统性自身免疫病。相反，对于CD等胃肠道疾病，局部注射是首选途径。手术移植应用极少，仅用于特定病例（图5D）。

在细胞类型层面，UC-MSC和HSC的试验几乎完全依赖静脉输注。而脂肪、骨髓及其他组织来源的MSC试验中，虽然静脉输注也是主要途径，但局部注射也占了相当大的比例（图5E）。

六、干细胞治疗自身免疫性疾病中的效果、联合策略及安全性的比较评价

治疗效果（疗效）的疾病及细胞来源差异： 评估显示干细胞治疗的效果因疾病和细胞来源而异。脂肪来源间充质干细胞 (AD-MSC) 和其他来源的 MSC 在治疗克罗恩病 (CD) 中表现出相对一致的中等缓解率。

然而，对于类风湿关节炎 (RA)，MSC 疗法的整体疗效相对较低。相比之下，在其他多种自身免疫性疾病中（如硬皮病、SLE 等非CD/RA疾病），干细胞治疗显示出较高的疗效潜力（图6A）。

联合治疗策略的分布与疾病偏好： 常规治疗（如基础免疫抑制剂）是干细胞疗法最常用的联合策略（占试验的62.6%），多药联用次之（17.2%）。

具体疾病有其偏好：硬皮病更常采用基于HSC的多药联用方案；银屑病等疾病则更倾向于不使用联合药物（单用干细胞）。生物制剂主要与干细胞联合用于CD 和 RA；糖皮质激素则更常用于联合治疗CD、系统性红斑狼疮 (SLE) 和硬皮病（图6B）。

安全性概况：不良事件 (AE) 发生与类型： 从已完成试验提取的59条AE记录显示，绝大多数 (83.1%) 与间充质干细胞 (MSC) 产品相关，造血干细胞 (HSC) 相关AE占11.9%。“无关AE”是最常见的报告类别（37.3%）。

在MSC相关AE中，轻度事件 (34.7%) 多于严重事件 (22.4%)，且仅部分被认为与治疗相关（轻度20.4%，严重6.1%）。HSC疗法呈现出不同的风险特征，其报告的AE严重程度更高且与治疗高度相关，57.1%的HSC相关AE是严重的并被判定为治疗相关（图6C）。

七、干细胞疗法治疗自身免疫性疾病的前景与挑战

干细胞疗法，尤其是MSC（免疫调节、组织归巢与修复）和HSC（免疫系统重置），以及具有精准治疗潜力的iPSC，为克服传统治疗瓶颈提供了新路径。然而，临床转化面临重大障碍：

• 高成本与个体化复杂性：自体iPSC分化或异体MSC筛选、培养、基因改造及质控流程复杂，成本远超传统疗法。
• 长期安全性数据缺乏：异体MSC存在免疫排斥理论风险，亟需大规模长期随访确立安全基准。
• 技术与转化生态瓶颈：细胞制备标准化不足（来源、扩增工艺差异影响细胞特性，质控体系不统一）；后期试验门槛高（III期终止率达31.3%，需大规模队列、长期随访）；转化生态薄弱（学术主导占49.2%，产学/政产学合作少，学界与产业需求脱节）。
• 地域失衡与研究偏倚：试验高度集中于美中（占54.1%），发展中国家参与度极低（如印度/巴西/阿根廷仅1-2项，非洲零参与），导致研究偏向高收入国家疾病谱，罕见病（如干燥综合征仅4项）资源严重不足。

干细胞治疗自身免疫性疾病的未来突破方向与协同路径

为实现干细胞疗法在自身免疫性疾病领域的临床普惠，必须深度融合技术创新与精准化策略：

• ①工程化改造（应用CRISPR-Cas9整合多功能报告基因，增强功能可控性与体内追踪能力）；
• ②细胞资源优化（建立国际围产期干细胞库，借鉴日本iPS细胞库模式，解决自体细胞衰减与来源限制）；
• ③精准分层治疗（整合单细胞转录组、外泌体miRNA液体活检、肠道菌群及HLA分型等多组学数据，实现疾病亚型定制化干预）；
• ④真实世界证据驱动（依托多中心大数据智能分析，动态优化治疗方案并识别预后关键因素）。这些维度的协同推进将构建安全、高效、可及的下一代治疗体系。

最终目标是构建安全、高效、可及的下一代治疗体系，使干细胞疗法从实验性探索迈向临床普惠。

八、总结

干细胞疗法在自身免疫性疾病领域展现出巨大潜力，全球临床试验活跃度持续增长，尤其在CD、SLE和硬皮病中。然而，研究高度集中于早期阶段（I-II期占83.6%）和美中等少数国家，且面临个体化成本高昂、长期安全性证据不足、细胞制备标准化缺失以及后期转化门槛高等多重挑战。

未来突破的关键在于深度融合技术创新（工程化干细胞、精准分层）、推动全球协作、构建高效转化生态（产学融合、监管协调），并着力降低成本与平衡资源分配，最终实现干细胞疗法从实验探索向安全、高效、可及的临床治疗方案的转变。

九、常见问题解答（FAQ）

问1：目前干细胞治疗哪些自身免疫性疾病研究最多？

答：根据截至2025年1月的244项全球临床试验数据，研究最多的三种疾病依次是克罗恩病（85项，34.8%）、系统性红斑狼疮（36项，14.8%）和硬皮病（32项，13.1%） 。银屑病仅有12项试验，研究相对较少。

问2：间充质干细胞和造血干细胞在治疗自身免疫病中有什么区别？

答：两者作用机制和风险特征显著不同：

对比维度	间充质干细胞（MSC）	造血干细胞（HSC）
作用机制	免疫调节+组织修复	免疫系统重置
试验占比	73%（绝对主流）	主要用于硬皮病
安全性	不良事件以轻度为主（34.7%）	57.1%的不良事件为严重且与治疗相关
供体来源	异体为主（70.9%）	硬皮病中自体占59.3%

问3：为什么大多数干细胞临床试验停留在I-II期？

答：原因包括：

1. III期终止率高（31.3%），需要大规模患者队列和长期随访，实施难度大
2. 细胞制备标准化不足：不同来源、扩增工艺差异影响细胞特性
3. 高成本：细胞培养、质控、基因改造等流程复杂
4. 学术主导（49.2%），产学合作少，产业转化能力薄弱

问4：干细胞治疗自身免疫病安全吗？

答：现有数据显示MSC疗法安全性总体可控。在已完成试验的不良事件报告中，MSC相关不良事件以轻度为主（34.7%），严重事件占22.4%，仅部分被认为与治疗相关。但需注意：

• 异体MSC存在免疫排斥的理论风险
• 长期安全性数据仍然缺乏
• HSC疗法风险更高，57.1%的HSC相关不良事件为严重的且与治疗相关

问5：干细胞治疗的费用大概多少？医保能报销吗？

答：目前绝大多数干细胞治疗仍处于临床试验阶段，符合条件的患者入组后可免费接受治疗。未来若获批上市，费用预计较高（参考已上市细胞治疗产品，每疗程可能在数万至数十万人民币）。基本医保目前不覆盖。建议患者优先关注正规临床试验的招募信息。

问6：中国在干细胞治疗自身免疫病领域处于什么地位？

答：全球第二。中国共有62项试验（25.4%），仅次于美国的70项（28.7%）。中国在脐带来源MSC治疗系统性红斑狼疮方面具有特色优势。但与美国相比，中国在后期临床试验（III-IV期）和产业转化方面仍有追赶空间。

问7：克罗恩病的干细胞治疗为什么研究最多？

答：克罗恩病研究最多（85项）的原因包括：

1. 发病机制明确：以T细胞介导的肠道免疫紊乱为核心，适合MSC免疫调节
2. 给药途径灵活：既可静脉输注（系统作用），也可局部注射（直接作用于病变肠段）
3. 已有成功先例：脂肪来源MSC产品Alofisel已在欧盟获批用于克罗恩病肛瘘
4. 临床需求迫切：现有生物制剂部分患者无效或继发性耐药

问8：如何找到正规的干细胞治疗自身免疫病临床试验？

答：可通过以下官方渠道：

• 中国：中国临床试验注册中心（www.chictr.org.cn），搜索“系统性红斑狼疮 + 间充质干细胞”等关键词
• 美国：ClinicalTrials.gov，搜索“autoimmune disease + mesenchymal stem cell”
• 国家卫健委干细胞临床研究备案系统，查询备案机构及项目

所有正规临床试验不向受试者收费。

参考资料：Chen Y, Li X, Zhang J, Peng J, Huang F, Bao J, Fan Y and Huang S (2025) Global clinical trials on stem cell therapy for autoimmune diseases: trends and future directions. Front. Immunol. 16:1616231. doi: 10.3389/fimmu.2025.1616231

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