CAR-T细胞治疗系统性红斑狼疮：一个极具潜力的新兴领域

2022年，德国科学家发布数据，表明CAR-T细胞疗法可有效治疗系统性红斑狼疮，人们对该领域的兴趣迅速升温。最近，研究人员在2024年2月发布了一项更新，进一步激发了人们的兴趣，该更新显示了一系列病例的结果，其中15名自身免疫性疾病患者（其中8名患有系统性红斑狼疮）在接受一次CAR-T疗法输注后均获得完全缓解。

系统性红斑狼疮 (SLE) 和狼疮性肾炎 (LN) 是一种使人衰弱的自身免疫性疾病，其特征是病理性自身抗体产生和免疫功能障碍，可导致慢性炎症和多器官损伤。尽管目前使用抗疟药、糖皮质激素、免疫抑制剂和单克隆抗体进行治疗，但仍然无法找到明确的治疗方法，这凸显了对新型治疗策略的迫切需求。

2011年，葛兰素史克公司（GSK）和人类基因组科学公司（Human Genome Science）的贝利木单抗（belimumab）获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，成为治疗系统性红斑狼疮患者的首个靶向生物制剂，这是一个重要的里程碑。这种药物通过抑制B淋巴细胞刺激蛋白（BLyS）发挥作用–系统性红斑狼疮患者的B淋巴细胞刺激蛋白水平往往会升高–从而使症状更容易控制。

然而，这种疾病仍然无法治愈，而这正是人们对CAR-T疗法治疗狼疮的潜力如此兴奋的原因——它可以让患者完全康复。

最近的研究表明，嵌合抗原受体T细胞 (CAR-T) 疗法在治疗B细胞恶性肿瘤方面已显示出良好的效果，并可能为SLE等非恶性疾病带来重大突破。

什么是CAR-T细胞疗法

嵌合抗原受体T (CAR-T) 细胞疗法是靶向免疫疗法领域的一项关键创新，它可以直接识别肿瘤相关抗原 (TAA)，而无需主要组织相容性复合体 (MHC) 介导的抗原呈递。CAR结构经过精心设计，可增强T细胞反应的特异性和功效，由细胞外抗原识别结构域、铰链和跨膜区以及包含共刺激分子的细胞内信号传导结构域组成。

迄今为止，全球众多研究人员已做出巨大努力来评估CAR-T细胞用于治疗广泛的血液系统恶性肿瘤，包括但不限于B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤 (MM)。

正如预期的那样，美国食品药品监督管理局 (FDA) 和中国国家药品监督管理局 (NMPA) 批准的CD19和BCMA靶向的CAR-T细胞疗法在B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤 (MM)中取得了显著效果，已将临床研究重点大幅转向治疗实体肿瘤和非肿瘤疾病。

CAR-T细胞治疗的发展

为了让人们对CAR-T细胞疗法的机制和有效应用于肿瘤学的发展有一个基本的了解，本节将概述CAR的机制、演变历程和已获批准的CAR-T产品。

一、CAR-T细胞疗法概述：CAR-T细胞疗法是创新的肿瘤免疫治疗方法，通过对T细胞进行基因改造，使其能表达识别肿瘤特异性抗原的受体，已成为多种恶性肿瘤有前景的治疗策略，其结构开发始于20世纪90年代，最初针对B细胞淋巴瘤。随后，CAR的设计经历了持续的演变和完善（图1）。

二、CAR结构的演变历程

1. 第一代CAR：构建体依赖CD3ζ信号传导激活T细胞，但缺少细胞内共刺激信号，限制了T细胞在体内的扩增和持久性，不利于产生持久抗肿瘤反应。

2. 第二代和第三代CAR：将一种或多种共刺激分子（如4-1BB（CD137）、CD28、ICOS、CD27、CD40、OX40等）整合到细胞内结构域中，旨在增强T细胞增殖和存活，以改善临床结果。 

3. 第四代CAR（装甲CAR）：包含促炎细胞因子（如IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21）、趋化因子（如CCL19、CCL21）或趋化因子受体，目的是通过增强T细胞活性和存活率来抵消免疫抑制性肿瘤微环境（TME），引导CAR-T细胞到达肿瘤部位。 

4. 第五代CAR：整合了截短的胞质IL-2受体β链（IL-2Rβ）结构域和STAT3或STAT5结合部分，增强了第二代设计，激活后可通过促进T细胞受体（TCR）和细胞因子驱动的JAK-STAT信号传导来增强工程T细胞的增殖和活化。

三、治疗流程：从患者体内分离出T细胞，对其进行基因改造使其表达CAR结构，接着在体外进行扩增，最后再回输到患者体内。

目前FDA批准的CAR-T细胞疗法的药物

目前，CAR-T疗法已显示出显著的临床疗效，FDA已批准了七种用于治疗血液系统恶性肿瘤的产品：

i. Kymriah是一种CD19特异性CAR-T产品，于2017年8月31日第一个获批，用于治疗难治性或复发性B细胞前体急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 患者。

ii. Yescarta是第二种CD19特异性CAR-T产品，于2017年10月18日获批，用于治疗已接受两线或两线以上全身治疗的复发/难治性大B 细胞淋巴瘤 (R/R LBCL) 成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤 (PMBCL)、高级别B细胞淋巴瘤 (HGBCL) 和转化性滤泡性淋巴瘤 (TFL) 成人患者。

iii. 第三款抗CD19 CAR-T产品Tecartus于2020年7月24日获批用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤 (R/R MCL) 患者。

iv. 另一种CD19特异性CAR-T产品Breyanzi于2021年2月5日获批，用于治疗已接受两线或两线以上全身治疗的R/R LBCL成年患者，包括 DLBCL、HGBCL和PMBCL。

v. 首个抗BCMA CAR-T产品Abecma于2021年3月26日获批，用于治疗接受免疫调节药物 (IMiD)、蛋白酶体抑制剂 (PI) 和针对CD38的单克隆抗体治疗后的R/R MM成人患者。

vi. Carvykti是一种基于双表位纳米抗体的抗BCMA CAR-T产品，于2022年2月28日获批，用于治疗已接受过四种或更多种疗法（包括 IMiD、PI和抗CD38单克隆抗体）的R/RMM成人患者。所有这些产品都是自体CAR-T细胞疗法。

vii. Aucatzyla是一种针对CD19的CAR-T疗法，于2024年11月8日获得批准，用于治疗复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病 (BCP-ALL) 的成年人。

CAR-T疗法如何治疗狼疮？

我们知道，在肿瘤学中，CAR-T疗法的工作原理主要是发现并杀死癌细胞。但它究竟是如何治疗狼疮的呢？ 

在这种情况下，一切都与B细胞有关，B细胞是一种白细胞，能产生抗感染的蛋白质，即抗体。CAR-T研究人员目前非常关注一组被称为B细胞介导的自身免疫性疾病，其中包括狼疮。在这类疾病中，免疫系统中的B细胞基本上会失控并开始攻击健康细胞。 

但这些B细胞表面含有一种CAR-T可以识别和靶向的特定蛋白质。通过消耗B细胞，CAR-T治疗最终可使自身免疫性疾病患者获得长期无药物缓解，因为它们有可能通过清除自身反应性B细胞并选择性地允许正常的幼稚B细胞重建来“重置”免疫系统。 

总之目前，CAR-T疗法治疗狼疮主要通过以下方式：

一、细胞获取与改造阶段：首先从患者体内分离出T细胞，然后利用特定的抗CD19 CAR载体对这些T细胞进行基因改造，使其能够表达识别CD19的嵌合抗原受体（CAR）结构，改造后的T细胞接着会在体外进行扩增，为后续回输做准备。

二、预处理阶段：在回输CAR-T细胞前，通常会采用药物诱导淋巴细胞耗竭，比如使用氟达拉滨和环磷酰胺等药物。这样做的目的一方面是为了清除患者体内部分原有的淋巴细胞，给后续回输的CAR-T细胞腾出 “生存空间”，减少其面临的免疫竞争等情况；另一方面可以调节机体的免疫状态，使得CAR-T细胞回输后能更好地发挥作用。

三、回输及作用阶段：经过预处理后，将扩增好的CAR-T细胞按照一定的剂量（常见的是每公斤体重1.0×10⁶个CAR-T细胞等剂量）回输到患者体内。CAR-T细胞进入体内后，由于其携带的CAR结构能够特异性识别并结合B细胞表面的CD19抗原，而在狼疮疾病中，自身反应性B细胞起着关键的致病作用，CAR-T细胞识别并结合这些自身反应性B细胞后，就会启动对它们的杀伤作用，进而将这些致病的B细胞清除掉。

随着致病的自身反应性B细胞被大量消除，例如会出现像患者体内的抗dsDNA抗体水平降至临界值以下、补体因子水平恢复正常、SLEDAI-2K评分显著改善（很多患者能达到评分为零）等情况，而且蛋白尿也能得到改善甚至消失，最终实现狼疮病情的缓解，并且在部分患者中即使后续B细胞重建，这种缓解状态依然能够维持，达到无药物缓解的理想效果。

同时，CAR-T疗法在狼疮治疗应用中，相对来说细胞因子释放综合征（CRS）等相关毒性反应在多数患者中表现得较为轻微，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）出现的概率也较低，整体安全性在一定程度上有保障，从而成为一种对狼疮有潜力的治疗手段。

临床研究：CAR-T细胞疗法在治疗狼疮方面取得成功

如上所述，近年来，开发用于治疗狼疮的CAR-T疗法的想法在大型制药公司和小型生物技术公司中真正开始流行起来，因为他们都希望有机会率先将这种疗法推向市场，从而有可能治愈这种疾病。 

不过，到目前为止，候选药物仍在临床试验中，其中一些药物确实显示出巨大的潜力。以下是一些生物技术公司开发用于治疗狼疮的 CAR-T细胞疗法的例子，这些公司最近凭借候选药物取得了里程碑式的成功。 

Cartesian Therapeutics的红斑狼疮CAR-T细胞疗法进入2期试验

Cartesian Therapeutics正在大力推进其用于治疗狼疮的CAR-T候选药物的研发，该公司于2024年7月宣布[1]，首位患者已在一项2期开放标签临床试验中接受给药，该试验评估了该药物对系统性红斑狼疮患者的治疗效果。

该候选药物名为Descartes-08，是一种自体mRNA CAR-T细胞疗法，靶向B细胞成熟抗原 (BCMA)，BCMA是一种由长寿浆细胞表达的表面抗原，与系统性红斑狼疮的严重程度和活动性相关，这使其成为一个有希望的治疗靶点。

此外，与传统的基于DNA的CAR-T细胞疗法相比，mRNA CAR-T给药不需要预处理化疗，预计不会带来与癌变相关的基因组整合风险。Cartesian总裁兼首席执行官Carsten Brunn在一份新闻稿中评论道：“Descartes-08旨在克服传统、昂贵的DNA工程CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病中的应用限制。”

Cartesian候选药物的第2期研究将检查该药物作为一种无需预先化疗的门诊治疗选择的安全性和耐受性，适用于现有疗法无法达到疗效且对免疫抑制剂有抵抗力的中度或重度系统性红斑狼疮患者。 

该公司实际上主要开发用于治疗重症肌无力（另一种自身免疫性疾病）的CAR-T候选药物，最近在2b期试验中接受治疗的几名患者身上产生了持久反应[2]。

Kyverna Therapeutics强调抗CD19 CAR-T细胞疗法治疗狼疮性肾炎的潜力 

Kyverna Therapeutics的抗CD19 CAR-T细胞疗法KYV-101正在开发用于治疗狼疮性肾炎，狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮的严重肾脏表现，影响多达50%的狼疮患者，是发病和死亡的主要原因。

KYV-101中的CAR最初由美国国立卫生研究院 (NIH) 设计，旨在提高耐受性，并在一项20名肿瘤患者参与的1期临床试验中进行了测试。然而，Kyverna目前正在美国和德国进行1/2期和2期试验，针对风湿病和神经炎症性自身免疫性疾病进行评估。除了狼疮性肾炎外，目前正在评估的具体适应症包括系统性硬化症、重症肌无力和多发性硬化症。 

2024年11月，Kyverna Therapeutics宣布将在正在进行的KYSA-1和KYSA-3 1/2期研究中展示使用KYV-101治疗的狼疮性肾炎患者的最新临床数据[3]。

该公司在新闻稿中表示，在以目标剂量治疗后进行六个月随访的所有患者在多项关键临床指标中继续表现出持续的疗效和持久性。此外，KYV-101继续表现出强大的安全性和耐受性，未观察到高级别细胞因子释放综合征 (CRS) 或免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)。

另一种抗CD19CAR-T疗法：Cabaletta Bio的CABA-201显示出积极结果 

Cabaletta Bio目前正在进行一项1/2期开放标签研究，研究其自体CD19特异性CAR-T细胞（称为CABA-201）治疗活动性系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎。 

经过一次性输注，CABA-201旨在暂时完全消耗所有CD19阳性细胞，并可能重置免疫系统，有可能在自身免疫性疾病患者中无需长期免疫抑制疗法即可实现持久缓解。 

该公司还在肌炎、系统性硬化症和全身性重症肌无力等疾病的1/2期临床试验中测试CABA-201，并有可能广泛应用于其他自身免疫性疾病。 

2024年11月，Cabaletta Bio公布了CABA-201的最新临床数据，根据正在进行的1/2期临床试验（包括狼疮试验）中8名接受治疗的患者的数据，该数据表明该药物有可能实现无药物、令人信服的临床反应。在CABA-201输注后的第一个月内，所有患者均观察到B细胞持续完全耗竭，并且在前两名患者中，早在八周时就观察到过渡性幼稚B细胞重新填充的证据[4]。

除了国外在CAR-T治疗系统性红斑狼疮的临床研究取得的良好成果，国内多家医院也在CAR-T治疗SLE方面获得好成绩。

浙江大学医学院附属儿童医院的临床研究

• 研究内容：发起 “靶向CD19嵌合抗原受体T淋巴细胞治疗难治性儿童系统性红斑狼疮” 临床研究，共完成20例患者的CAR-T细胞回输。
• 研究结果：所有患者均未出现输注过敏反应，症状均得到改善，并停止使用激素和免疫抑制剂。

上海长征医院的E-CAR-T细胞治疗临床试验

• 研究内容：由许琛琦团队将CD3ε元件装到CAR-T细胞上构建了E-CAR-T细胞，并开展针对系统性红斑狼疮等自身免疫病的临床试验。
• 研究结果：一名难治性狼疮肾炎患者在回输自体E-CAR-T细胞后，尿蛋白等指标 14 天转阴，术后三个月，病情相关指标均已正常，皮肤软化，手指甲周血管排列已重构；且患者输注后未出现不适。

海军军医大学第二附属医院的研究

• 研究内容：徐沪济领衔的团队利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对健康供体来源靶向CD19的CAR-T细胞进行基因工程改造，开发新一代异体通用型CAR-T疗法用于治疗风湿免疫性疾病。
• 研究结果：帮助3名风湿免疫性疾病患者有效缓解症状，展示出异体通用型 CAR-T细胞疗法在有效性和安全性方面的巨大潜力。

结论

SLE是一种复杂的自身免疫性疾病，以自身抗体产生和免疫系统功能障碍为特征，导致器官损害。自20世纪中叶以来，治疗策略的进步显著改善了患者的预后，这归功于皮质类固醇和免疫抑制剂。最近的研究越来越多地表明异常B细胞或浆细胞活化在SLE中起着关键作用，使B细胞或浆细胞靶向治疗成为一种有前途的策略。

尽管开发了许多针对B细胞的单克隆抗体或双特异性抗体，但其疗效仍然有限，复发率高。CAR-T细胞疗法代表了治疗SLE的新时代 (图2)。

（A） SLE的CAR-T细胞治疗程序包括从患者体内分离和纯化T细胞。然后通过慢病毒转染制备这些T细胞用于CAR-T细胞治疗，随后进行体外增殖。随后，将CAR-T细胞静脉输注到用环磷酰胺和氟达拉滨预处理的患者体内。

（B）从上到下描述了CAR-T细胞治疗后患者的免疫学和临床特征：CAR-T 细胞和幼稚B细胞计数、蛋白尿、抗dsDNA抗体水平、C3补体蛋白水平、C4补体蛋白水平和随时间变化的SLEDAI评分。

因为临床试验证明其在体内的长期持久性为实现持续缓解和潜在治愈疾病提供了新的视野。CAR-T细胞疗法在SLE中的潜在应用包括靶向B细胞、浆细胞和自身抗原、调节免疫稳态和降低疾病活动度。未来，持续进行临床前和临床研究对于改进和验证CAR-T细胞疗法至关重要，这将使我们更接近SLE或其他相关自身免疫性疾病治疗的新时代。

参考资料：

[1]:https://ir.cartesiantherapeutics.com/news-releases/news-release-details/cartesian-therapeutics-announces-first-patient-dosed-phase-2

[2]:https://www.cgtlive.com/view/cartesian-therapeutics-mrna-car-t-descartes-08-produces-durable-responses-myasthenia-gravis

[3]:https://www.prnewswire.com/news-releases/kyverna-therapeutics-announces-new-patient-data-highlighting-potential-of-kyv-101-for-treatment-of-lupus-nephritis-in-symposium-at-acr-convergence-2024-302305878.html

[4]:https://www.cabalettabio.com/investors/news-events/press-releases/detail/119/cabaletta-bio-presents-positive-clinical-safety-and

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