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诱导神经干细胞移植治疗脊髓损伤的:现状与下一步行动

脊髓损伤(SCI)作为一种严重的中枢神经系统创伤,给患者带来了巨大的身心痛苦和社会负担,严重影响患者的生活质量。目前,尽管医学在不断进步,但有效的治疗方法仍极为有限,患者的功能恢复情况往往不尽人意。

目前,尽管人们正在研究各种治疗策略,但尚无完全有效的脊髓损伤 (SCI) 治疗方法。2019年,全球有90万例SCI病例和2060万例SCI病例,这对全世界的医疗保健提出了重大挑战。SCI的经济负担巨大,包括直接医疗费用以及因生产力和生活质量下降而造成的间接损失。

诱导神经干细胞移植治疗脊髓损伤的:现状与下一步行动

治疗方法可分为几个主要领域:细胞疗法、康复策略和生物材料应用。在细胞疗法中,间充质干细胞 (MSCs) 是研究最广泛、临床测试最多的细胞类型,以其抗炎特性和促进血管再生的能力而闻名。然而,它们分化为神经细胞的能力有限仍然是一个重大缺点。

诱导神经干细胞移植治疗脊髓损伤的现状和未来

近期,发表于《韩国神经创伤杂志》的一项有关诱导神经干细胞移植治疗脊髓损伤的研究表明[1],诱导神经干细胞移植作为一种具有创新性的治疗策略,有望突破现有治疗困境,为脊髓损伤患者带来新的生机。

诱导神经干细胞移植治疗脊髓损伤的现状和未来

本文将对诱导神经干细胞移植治疗脊髓损伤的现状进行全面梳理,并对其后续发展的关键方向进行深入探讨。

神经干细胞的获取来源及功能特性

神经干细胞 (NSC) 的移植具有巨大的治疗潜力,有助于恢复和替换受损的神经元网络,从而治疗各种神经发育、神经退行性和神经创伤性疾病。最初的重点是探索NSC的获取,同时考虑这些细胞的来源和有效移植所需的剂量。

目前,获取NSC的主要来源有三种:从原发性中枢神经系统 (CNS) 组织直接提取(来自胎儿或成人大脑来源)、多能干细胞分化和从体细胞转分化。

iNSC代表了细胞疗法的重大进步,因为它可直接从体细胞进行重编程。这一过程通过引入Sox2、Brn2和Foxg1等特定转录因子实现,绕过了多能状态,比传统的诱导性多能干细胞 (iPSC) 更具优势。直接转化方法降低了致瘤性风险,同时保持了所需的NSC特性(图1)。

图1:iNSC(左)和 MSC(右)的比较:由体细胞重新编程的iNSC专注于神经元再生和神经营养支持,而来自骨髓、脂肪或脐带的MSC提供抗炎、免疫调节作用和细胞外基质重塑,用于脊髓损伤修复。
图1

诱导神经干细胞的功能特性

  • 多能性:能分化为神经元和星形胶质细胞,有自发细胞内钙信号传导,可发育成功能成熟神经元。
  • 分化调控:分化过程受Wnt/β-catenin通路和滋养层糖蛋白水平严格调控。
  • 整合能力:成功移植分化后,与宿主神经网络出色整合,分化细胞填充受伤区域病变腔,与宿主组织建立功能性突触,创建新神经回路,轴突可从损伤部位向头侧和尾侧延伸约6厘米至脊髓上部结构,对脊髓损伤恢复重要。 

诱导神经干细胞的意义与应用成果

  • 意义:iPSC的发现是再生医学和生物学研究的突破性进展,使成人体细胞转化为NSC,推动该领域广泛研究。
  • 应用成果:将iPSC衍生的NSC移植到SCI动物模型,细胞存活率提高、组织保存并分化为神经元,因轴突髓鞘再生和脊髓内神经营养因子水平提高,实现功能恢复。

诱导神经干细胞类型的分类

根据来源和生成方法,iNSC可分为3大类。

第一类:直接转分化的iNSC

  • 生成方式:由体细胞(如成纤维细胞或外周血单核细胞)通过强制表达特定转录因子生成。
  • 优势:生成时间快、肿瘤形成风险低,是临床应用的有希望选择。
  • 临床潜力:特别适合治疗SCI,能有效分化为神经元谱系,与宿主神经元形成功能性突触,具有免疫调节特性,支持内源性组织再生且不诱导肿瘤形成。

第二类:iPSC衍生的NSC

  • 生成方式:通过中间多能状态,使用OSKM因子(Oct3/4、Sox2、Klf4 和c-Myc)创建。
  • 特点:可产生高细胞产量,但因分化后可能残留未分化细胞,引发对致瘤性的担忧。

第三类:直接从CNS组织分离的NSC

  • 来源:直接从CNS组织分离,是神经祖细胞的天然来源。
  • 局限性:面临可及性受限和可扩展性低的实际限制,阻碍广泛应用。

神经干细胞移植后的宿主组织反应

脊髓损伤后宿主组织对移植的iNSCs的反应表现出复杂和多方面的过程。受损脊髓组织的主要反应包括:在初始阶段,损伤部位出现有害的细胞过程。

其诱导神经干细胞引发的主要促进恢复反应有:

  • 调节神经胶质疤痕形成:iNSC减少疤痕基质积累,促进长距离轴突生长和神经连接。
  • 调节炎症反应:在急性和慢性期,iNSC通过改变炎症介质(如肿瘤坏死因子)表达,影响小胶质细胞和浸润免疫细胞的激活、动员和极化。
  • 重建神经回路:iNSC有助于重建受损脊髓内神经回路,恢复与脊髓上通路的连接。

反应结果:上述宿主组织反应使得运动和感觉功能显著改善。此外,SOX9基因表达降低的人类神经干细胞(hNSC)与宿主组织整合增强,分化为运动神经元趋势增强,进一步支持功能恢复。

诱导神经干细胞移植的时机要点及重要性

研究脊髓损伤中iNSC移植的动物研究表明,在各种损伤阶段,iNSC的治疗效果都十分理想。在所有治疗阶段,患者都观察到了显著的功能改善。

诱导神经干细胞移植效果及最佳时机

  • 治疗效果:动物研究表明,在脊髓损伤的各种损伤阶段移植iNSC,患者均有显著功能改善。
  • 最佳治疗期:亚急性期(损伤后3-14天)移植iNSC是最佳治疗期,较高剂量(≥1×10⁶个细胞)且通过病灶内移植效果更佳。

组织病理学分析:证实iNSC移植细胞植入成功,细胞迁移至病变部位前后端区域,优先分化为少突胶质细胞,减少星形胶质增生,增强组织保存并促进髓鞘再生。

神经干细胞移植时机的重要性

  • 急性期优势:在神经胶质瘢痕屏障形成前的急性期注射细胞,可能更有效修复受损神经回路。
  • 亚急性期优势:在脊髓损伤的急性、亚急性和慢性阶段中,亚急性期被认为是移植最有效窗口,成年大鼠鞘内移植MSC实验确定损伤后7-9天为最佳时机,大量研究证明亚急性SCI干细胞移植治疗有效,并据此开展人类临床试验。
  • 慢性期挑战:慢性期治疗研究相对较少,慢性损伤脊髓微环境复杂,瘢痕形成阻碍移植细胞植入,极难再生,需制定创新策略增强慢性期细胞移植效果,还需更多临床前研究确定最佳时机。

当前研究局限性:慢性期治疗研究少,需在更严重损伤模型中研究,强调标准化实验方案和提高动物研究质量以促进临床转化。

神经干细胞移植治疗脊髓损伤的给药途径(鞘内、病灶内、静脉注射)

给药途径是细胞移植中需要考虑的一个关键因素。在脊髓损伤的背景下,已经探索了三种主要的注射方法:鞘内注射、病灶内注射(即脊柱内注射)和静脉注射。

鞘内注射方法将干细胞输送到蛛网膜下腔,具有几个显著的特点。这种方法是通过腰椎穿刺进行的微创方法,并且可以广泛分布,因为脑脊液循环有助于干细胞扩散到包括损伤部位在内的广泛区域。它还具有很高的重复给药潜力,并且相对安全

相比之下,病灶内移植是将干细胞直接植入受伤的脊髓区域。这种方法的主要特点包括精准定位,因为干细胞可以直接输送到受损部位,并且由于直接植入,植入率高,从而支持更显著的细胞存活。然而,它需要手术入路,因此是一种更具侵入性的手术。

从细胞存活和分布来看,病灶内移植具有更高的细胞植入率。实验研究表明,病灶内移植后每个高倍视野平均有25.6-26.7个细胞存活,而鞘内注射平均只有20.6个细胞存活。

关于时间和频率,研究表明,受伤后开始治疗的时间越短,干细胞注射频率越高,功能恢复的可能性就越大。两种方法都具有共同的治疗机制,包括神经元修复或替换、神经营养因子分泌和抑制局部炎症反应,如前所述(表1)。

表1:给药途径 - 鞘内和病灶内
表1

鉴于以上观点我们总结了神经干细胞移植治疗脊髓损伤的临床治疗方法选择要点

选择考虑因素:选择临床治疗方法时,需考虑损伤的急慢性性质、输送细胞数量(几万到数百万)以及是否使用免疫抑制剂等因素。

鞘内注射与病灶内移植选择建议

  • 病灶内移植:当需要精确靶向受损部位且追求高细胞存活率时,病灶内移植是较好选择。
  • 鞘内注射:若需要重复给药,或期望采用侵入性较小的方法,鞘内注射更为合适。

静脉注射的研究成果

  • 行为与生理改善:Nishimura等人研究发现,静脉注射 hNSC的动物出现行为改善、电生理恢复。
  • 对损伤部位的积极影响:此类动物还表现出神经胶质瘢痕形成减少、神经纤维保存,表明细胞可存活、增殖并迁移到病变部位。
  • 方法认可:Osaka等人也支持静脉输送细胞作为一种具有显著治疗潜力的微创方法。

未来研究方向:需进一步研究确定最佳给药途径。微创方法虽降低手术风险,但可能影响治疗效果。在临床前研究中充分调查这些因素,对找到安全性与有效性之间的最佳平衡至关重要。

干细胞治疗脊髓损伤的临床试验

对SCI干细胞疗法的全面回顾,为其治疗潜力提供了重要见解。

2024年,《世界移植杂志》发表了一篇“干细胞移植治疗脊髓损伤的现状及未来前景”的研究表明,在对66项临床研究(涉及1,086名患者)的系统分析显示,颈椎损伤最为普遍(42.2%),其中骨髓干细胞是主要使用的细胞类型(占研究71.1%)

干细胞移植治疗脊髓损伤的现状及未来前景

这些试验的临床结果显示出不同程度的成功。对53项研究(包括21项临床试验)的系统回顾表明,美国脊髓损伤协会损伤量表 (AIS) 等级持续改善,感觉评分增强,但运动功能改善仍然相对温和。

2023年,《国际分子科学杂志》发表了一篇“创伤性脊髓损伤的间充质干细胞治疗:系统评价”的研究综述,该综述研究的结果一致表明AIS(ASIA损伤量表)等级、感觉评分以及(在较小程度上)运动评分均有所改善。

创伤性脊髓损伤的间充质干细胞治疗:系统评价

其中该项综述所涉及的临床试验,大多数是I/II期试验,采用直接手术植入或注射到脊髓或脑膜下腔。一般干细胞试验和iNSC特定研究的安全性概况普遍良好,大多数不良事件都是轻微和短暂的。

近年来,研究发现iPSC衍生的神经干细胞疗法已成为一种前景广阔的方法。

临床前研究已证明了几种关键的疗效机制,包括提高存活率和成功分化移植的人类诱导多能干细胞衍生的神经干细胞/祖细胞(hiPSC-NS/PCs)。

2021年,日本东京利用hiPSC-NS/PCs治疗亚急性SCI的首次人体临床试验已经启动,标志着该领域的一个重要里程碑。

首次在亚急性完全性脊髓损伤中移植iPSC衍生的NS/PC的人体临床试验:研究方案

然而,研究NSC治疗SCI患者的临床试验数量有限。令人鼓舞的是,几项研究报告了SCI患者在NSC移植后既有手术安全性,又有一定程度的功能恢复。尽管如此,由于样本量较小,而且大多数试验仅包括亚急性期(伤后1周至6个月)和慢性期(伤后6个月以上)的患者,因此确定NSCs的疗效,尤其是对急性期SCI的疗效,仍具有挑战性(表2)。

表2:近十年使用诱导神经干细胞移植治疗人类脊髓损伤的临床研究总结
表2

未来展望

该领域目前面临的挑战包括需要标准化方案、优化给药方法以及建立更大规模的对照试验。干预时机似乎至关重要,亚急性期和慢性期的疗效水平不同。最近的创新集中在组合方法上,特别是将hiPSC-NS/PC移植与康复训练相结合,与单一治疗方法相比,这种方法显示出更好的治疗效果。

该领域仍在继续发展,重点是开发将细胞疗法与康复方案和生物工程方法相结合的综合治疗策略。未来的方向是需要更严格的试验设计和更长的随访期,以更好地评估长期安全性和疗效。

结论

总之,诱导神经干细胞移植的应用为治疗脊髓损伤带来了希望,在神经再生、宿主组织整合和功能恢复方面显示出潜力。然而,挑战依然存在,包括需要标准化方案、优化细胞给药途径以及进行更大规模的临床试验来验证研究结果。

最近在综合疗法方面取得的进展,如结合康复训练和生物材料,显示出提高iNSC疗效的潜力。有必要继续开展研究,以完善这些策略,解决长期安全性问题,使基于 iNSC的有效疗法更接近SCI患者的临床现实。

参考资料:

[1]:Jung JW, Jeong JH, Ko MJ, Lee BJ, Kwon WK, Jeon SR, Lee S. Induced Neural Stem Cell Transplantation in Spinal Cord Injury: Present Status and Next Steps. Korean J Neurotrauma. 2024 Dec;20(4):234-245. https://doi.org/10.13004/kjnt.2024.20.e45

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