脊髓损伤 (SCI) 是一种毁灭性的疾病，会导致运动和感觉功能丧失、发病和严重依赖。神经再生是指神经组织或细胞的再生或修复，有望成为SCI的治疗方法。

脊髓损伤（Spinal Cord Injury, SCI）是一种严重的神经系统疾病，常导致患者运动、感觉和自主神经功能的永久性丧失，给患者及其家庭带来巨大的生理和心理负担。传统治疗方法，如手术减压、药物治疗和康复训练，虽能在一定程度上缓解症状，但难以实现神经功能的根本性恢复。近年来，随着再生医学的快速发展，神经干细胞（Neural Stem Cells, NSCs）移植技术逐渐成为脊髓损伤治疗领域的研究热点。

脊髓损伤的神经再生之路，神经干细胞移植技术在众多方法中脱颖而出

近日，国际期刊杂志《Cureus》发表了一篇“脊髓损伤后神经再生的科学进展”的叙述性综述，这篇叙述性综述探讨了治疗脊髓损伤的神经再生方法现状，包括内源性神经保护、神经可塑性、神经修复和细胞疗法^[1]。

在不同的治疗方法中，细胞疗法，尤其是神经干细胞的使用，在动物模型和人体试验中显示出促进神经再生和功能恢复的最有希望的结果。因此，神经干细胞移植被认为是治疗脊髓损伤最有用的方法。然而，还需要进一步研究来优化移植程序，提高细胞存活率，并增强SCI患者的功能结果。

简介与背景

创伤性脊髓损伤 (TSCI) 是全球面临的重大健康挑战，导致高死亡率和发病率，并给全球医疗保健系统带来沉重负担。它是导致残疾的主要原因之一，尤其影响年轻人，并显著缩短高质量生活年限。

尽管在探索各种治疗方法的研究方面取得了重大进展，但只有有限数量的这些方法在临床试验中进行了测试。这凸显了进一步研究TSCI的有效治疗方法的迫切需要，以改善患者的治疗效果并减轻与这种疾病相关的沉重社会负担。

在这篇叙述性综述中，我们旨在全面探索旨在刺激TSCI患者神经再生的治疗和康复策略的现状。通过在PubMed、Scopus和Google Scholar等知名数据库上进行大量文献搜索，我们批判性地评估了这些干预措施的有效性和潜力。然而，必须强调严格的随机临床试验 (RCT) 的必要性，以验证临床前研究中观察到的有希望的发现，并提供人类受试者治疗效果的有力证据。

我们的综述强调了将TSCI作为全球卫生优先事项的重要性，并强调了创新治疗方法的必要性。通过阐明当前的研究和临床实践状况，我们的研究结果为临床医生、研究人员和政策制定者提供了宝贵的资源。有了这些知识，我们可以共同努力推进TSCI的治疗策略，最终旨在改善患者的治疗效果、提高生活质量并在全球范围内减轻残疾负担。

脊髓损伤的病理生理学

关于脊髓损伤的病理生理学，必须了解它涉及两种损伤形式：初始或原发性损伤和后续或继发性损伤。原发性损伤发生在创伤事件发生后，导致脊髓急性损伤，包括椎骨骨折、脱位和组织破坏。此阶段会破坏神经元结构、破坏轴突连接、诱发出血并改变神经胶质膜的完整性（图1）。

原发性损伤后，继发性损伤级联会呈现一系列急性、亚急性和慢性期，每个期都有不同的病理过程（图2）。

继发性脊髓损伤的三个阶段如下：（A）急性期（损伤后48小时），显示轴突破坏和炎症反应；（B）亚急性期（损伤后2-14天），以细胞凋亡和轴突重塑为特征；（C）慢性期（损伤后14天至6个月），以沃勒变性和神经胶质瘢痕形成为标志

急性期以血管损伤、离子失衡、兴奋性毒性、氧化应激、炎症和水肿形成为标志。后续阶段包括神经元凋亡、轴突脱髓鞘、沃勒氏变性、轴突重塑和神经胶质瘢痕形成。在慢性期，脊髓进一步退化，导致囊腔形成、轴突死亡和神经胶质瘢痕成熟。

这些过程共同导致了SCI的慢性化和神经功能缺损的持续存在。了解这些病理生理机制对于制定针对性的治疗干预措施至关重要，这些干预措施旨在减轻继发性损伤过程并促进TSCI患者的神经再生。

目前治疗脊髓损伤的方法有哪些？

药理学方法

甲基强的松龙（MP）能减轻脊髓炎症与肿胀，曾被视为SCI治疗金标准，因其抗炎可保护神经、促神经再生。但NASCISII和III期试验后，后续研究及重新分析显示，MP几乎无神经改善作用，还增加不良反应风险。使用MP有风险，需医疗人员依患者情况决定是否使用。总之，治疗SCI的药物虽有潜力，但有效性和安全性需更多大规模试验研究确定。

脊髓损伤后的神经调节

脊髓刺激

临床前研究显示，刺激含相关神经元的脊髓节段，可恢复受损神经功能。病例研究表明，电刺激脊髓后，SCI患者站立、行走等神经功能立即改善。

• 经皮脊髓刺激（tcSCS）：一种非侵入性技术，将电极放于脊柱上方皮肤。能增强局部脊髓网络兴奋性、放大信号。案例研究表明，其可改善上肢握力，结合不同脊髓水平训练，能促进慢性SCI患者自主运动。
• 脊髓硬膜外刺激（ESCS）：可用于慢性疼痛管理和脊髓损伤后功能恢复。临床前研究显示，其能让完全性脊髓损伤大鼠后肢踏步。临床上，它是神经创伤领域研究最多的神经调节技术。有研究报道，慢性、运动完全性脊髓损伤患者通过ESCS支持训练恢复独立踏步能力，还有患者结合ESCS进行强化跑步机训练后运动功能改善。

tcSCS和ESCS在恢复SCI患者神经功能上潜力巨大。tcSCS提供非侵入性增强自主运动和上肢功能方法，ESCS在支持运动恢复方面成果显著，二者凸显脊髓刺激在 SCI 康复中的变革潜力。

脑刺激

• 经颅直流电刺激（tDCS）：作为非侵入性脑刺激手段，tDCS通过在头皮贴电极传输低强度直流电，常与运动练习搭配来增强大脑可塑性。不少研究指出其对SCI患者上下肢运动功能有益，低至2mA的电流密度就能对四肢瘫痪患者产生作用，且电流强度影响功能效果。不过，目前关于tDCS对SCI后功能性运动恢复疗效的研究结论不一，有积极成果也有无效结论，还需深入研究来明确其在SCI康复中的作用并制定标准使用方案。

• 经颅磁刺激（TMS）：同样是非侵入性方法，TMS借头皮和颅骨发送磁脉冲刺激皮质神经元，还具备抗炎特性，能强化小胶质细胞抗炎极化，减少神经炎症和细胞凋亡，一定程度支持神经组织再生。重复经颅磁刺激（rTMS）可改善下肢运动功能，研究显示TMS单独或与常规康复训练结合，都能增强SCI患者下肢肌肉力量和步态功能。

康复治疗

康复是增强内源性营养因子释放、促进细胞长期存活的关键非侵入性方法，在临床前研究中却常被忽视。物理康复（含或不含电疗干预）在SCI患者治疗中作用重大，采用强迫跑步机训练等康复策略，能观察到功能改善。

跑步机运动训练可使移植的神经干细胞存活率提高超五倍，还能增强IGF-1信号，改善心肺和肌肉骨骼功能。研究表明运动干预对慢性SCI患者体能提升有益，除有氧运动，阻力训练也有增强肌肉力量等好处。

• 运动训练：新兴SCI康复策略注重高强度、高容量和重复性锻炼，对完全和不完全SCI病例都有显著临床益处。HIIT和MICT都能改善有氧能力，还有改善血糖控制等好处。
• 功能性电刺激：FES是NMES分支，用电信号激活瘫痪神经或肌肉实现功能性运动，常用于SCI康复以恢复四肢功能，能提高肌肉功率输出和耐力，在增强SCI后上肢和下肢功能方面效果显著，还能提高脊柱融合成功率，应用前景广阔。
• 外骨骼在脊髓损伤患者中的应用：外骨骼为SCI患者康复和日常生活提供新方法，能应对肌肉萎缩和能量需求大等挑战，被动和动力外骨骼可提高功能效率，临床试验表明其在改善慢性SCI患者心肺功能等方面有潜力。
• 虚拟现实培训：VR在神经系统疾病康复中应用前景广，在SCI患者康复中虽有效性存争议，但有研究表明VR训练对SCI患者坐位平衡等方面有积极影响。

正在进行人体试验的脊髓损伤治疗方法

主要包括药理学和神经调节两方面

药理学方法：

• 利鲁唑：作为谷氨酸能过程抑制剂，I期试验展现提高SCI患者运动评分潜力，但神经学进展缺实质证据。II/III期试验将193名颈椎SCI患者分组，12小时内分别用利鲁唑和安慰剂治疗，利鲁唑组上肢运动评分尤其AIS C级评分显著改善，虽初步未达疗效标准，但亚组分析功能恢复显著。现正进行2期试验评估其对创伤性慢性SCI成人痉挛治疗的安全性和有效性。
• 米诺环素：具神经保护特性，II期试验较安慰剂运动评分提高6分，III期研究（clinical trials.gov ID NCT01828203）评估其对急性非穿透性创伤性SCI后神经和功能结果的改善效果，有待大规模多中心试验验证。 

脊髓损伤后的神经调节： 

从大脑到脊髓的数字桥梁：Lorach等人结合两个完全植入系统搭建脑脊接口（BSI），可实时记录皮质活动并刺激腰骶脊髓。一名因C5/C6脊髓损伤慢性四肢瘫痪男性借助BSI重获双腿控制，此前康复遇瓶颈，BSI使其能站立、行走、穿越复杂地形，系统性能可靠，促进神经恢复，不激活时也能拄拐行走。

深部脑刺激： 

• 临床前研究：刺激中脑运动区域（MLR）能显著改善脊髓或脑损伤模型的步态障碍，体现DBS调节神经回路恢复运动功能的潜力。 
• 临床研究：针对两名慢性不完全性脊髓损伤患者的初步试验显示，侧丘脑深部电刺激（LH-DBS）能立即提高步行速度和耐力，一名从需体重支撑到独立运动，另一名恢复爬楼梯能力，且停止刺激后改善持续，表明诱导长期神经可塑性变化。NCT03053791和NCT04965727号等试验正在评估DBS在神经系统疾病中的有效性和安全性。

治疗方法的开发和评估已进入动物试验阶段

细胞疗法：用于脊髓修复的细胞疗法已被全面评估，常用细胞包括神经干细胞、多能干细胞、间充质干细胞、嗅鞘细胞和施万细胞等。

目前多数采用间充质干细胞或其他骨髓来源干细胞，iPSC或施万细胞相关试验较少，还有部分研究涉及神经干细胞或嗅鞘细胞。动物模型研究显示移植后功能有改善，但对人类疗效未确定，小型临床研究存在设计缺陷，细胞移植治疗尚处早期。

神经干细胞移植治疗脊髓损伤的临床试验：

I期临床试验验证安全性与可行性：加州大学圣地亚哥分校医学院研究人员主导的一项I期临床试验，选取了四名完全性Asia-A级胸部脊髓损伤患者，这些患者损伤时间均超一年且经其他治疗无效。每位受试者接受来自同一株nsi-566神经干细胞系的多次注射，总剂量达两千万个细胞，采用浮动插管技术在双侧进行三次注射。

术后五年随访结果表明，所有受试者都很好地耐受了干细胞植入手术，证明了神经干细胞移植治疗慢性脊髓损伤的长期安全性和可行性。

神经功能改善的初步证据：在上述试验中，两名受试者在移植后五年有持久的肌电图量化神经系统改善证据，神经运动和感觉评分增加。其中受试者001在细胞移植两年后神经系统评分提高了两个水平，虽五年时回落到一个水平，但仍体现出阶段性的神经功能提升；受试者010则在整个5年随访期间保持了一个水平的稳定神经系统改善。

此外，还有一些患者出现感觉功能改善，如触觉、痛觉和温度觉的恢复，以及运动功能进步，像肌肉力量增强和自主活动增加。

细胞信号通路的操控：

• 环磷酸腺苷（cAMP）：研究表明cAMP有助于SCI后的神经再生，对缺血、缺氧和创伤性脑损伤有保护作用。对大鼠的研究显示，cAMP治疗组运动能力和后肢力量在多个时间点显著改善，凸显其促进神经再生和功能恢复的潜力。
• PTEN/mTOR调节通路：敲除雷帕霉素负调节因子可促进视神经损伤后轴突再生，调节神经元内在的PTEN/mTOR活性可促进脊髓损伤后轴突再生和功能恢复。miR-21和miR-199a-3p可调节该通路，是潜在治疗靶点。
• 胶质疤痕：神经胶质瘢痕由多种细胞组成，是再生的物理和化学屏障。减少其形成或限制星形胶质细胞聚集有助于促进再生。可通过基因干预或药物治疗抑制瘢痕间充质和纤维化成分增殖，如用抗有丝分裂药物促进轴突再生。临床前研究表明，用软骨素酶ABC溶解富含CSPG的基质、用针对LAR的肽干预，都有利于脊髓损伤后的轴突再生和功能恢复。
• 促进轴突再生：LOTUS是Nogo受体的天然抑制剂，能有效对抗多种轴突生长抑制信号。研究表明，LOTUS过表达的小鼠运动功能更优异，LOTUS水平与SCI后的神经元修复直接相关，是促进轴突再生和功能恢复的潜在治疗靶点，但受其影响的重组运动通路是否有生理功能尚不明确。

支架和组织工程：

• 胶原蛋白支架：研究发现，胶原蛋白植入物可降低损伤部位囊肿发生率，促进轴突生长，使疤痕组织与脊髓纵向对齐，还能抑制疤痕组织中硫酸软骨素蛋白聚糖的表达，刺激神经元再生，促进内源性神经干细胞分化，部分恢复运动能力，在促进脊髓损伤轴突再生和组织修复方面潜力大。

• 基于聚脯氨酸-7β-雌二醇（Pro-E2）电纺纤维和薄膜的支架：由Pro-E2组成的支架能引导神经元沿纤维方向延伸神经突，持续释放E2显著增强神经突生长，在组织工程应用中有实用性。

结论

回顾脊髓损伤神经再生的探寻之旅，我们看到了细胞疗法、信号通路调控、支架与组织工程等多种方法的卓越表现。它们或是促进神经元的修复与再生，或是调节复杂的生理机制，或是为神经生长提供适宜环境。这些方法相互补充，共同构成了对抗脊髓损伤的防线。虽然前路漫漫，困难重重，但这些已经取得的成果足以让我们坚定信心。

• 希望与进展：研究确定了促进轴突生长的关键分子和通路，开发出干细胞疗法、基因疗法和光遗传学等创新疗法，有望改善中枢神经系统损伤患者康复和生活质量。
• 未来方向：持续研究和合作努力是在该领域取得有意义突破的关键。

相信在这些脱颖而出的方法基础上，未来还会涌现更多创新方案，它们将汇聚成一股强大的力量，推动脊髓损伤神经再生研究走向新的高度，为患者带来实实在在的康复希望 。

参考资料：[1]：Gartit M, Noumairi M, Rhoul A, et al. (February 06, 2025) Scientific Advances in Neural Regeneration After Spinal Cord Injury. Cureus 17(2): e78630. doi:10.7759/cureus.78630

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