衰老与认知衰退和神经退行性疾病密切相关，而神经干细胞 (NSC) 在脑功能的维持和修复中发挥着至关重要的作用。

衰老中的神经干细胞，如何利用神经干细胞治疗衰老相关疾病？

近日，国际期刊杂志“Translational Medicine of Aging”发表了一篇“Neural stem cells in aging”（衰老中的神经干细胞）的文章。

在这文章中我们研究了神经干细胞中与年龄相关的代谢变化，例如线粒体动力学和蛋白质表达的变化，以及这些变化如何影响神经干细胞的神经发生功能。我们讨论了神经干细胞增殖和自我更新能力的功能性衰退（主要发生在海马体中），及其对认知功能和情绪调节的影响。我们还强调了了解神经干细胞中的这些细胞变化在开发神经退行性疾病和脑损伤新型治疗策略方面的潜力，并强调了在衰老相关疾病中利用神经干细胞疗法的重要性。

干细胞的分类与衰老关联

干细胞以其分裂而非分化的能力以及分化成各种细胞或器官的潜力而闻名。根据这种能力和潜力的程度，干细胞可分为全能干细胞、多能干细胞、多能干细胞、寡能干细胞和单能干细胞，所有这些细胞都具有不同程度的自我更新和增殖能力。干细胞的增殖和自我更新能力对生命活动至关重要，以至于与年龄相关的干细胞变化（干细胞耗竭）被列为衰老的12个标志之一。

神经干细胞的激活与微环境影响

随着年龄增长，认知能力会下降，患神经退行性疾病的风险也会增加，这表明神经干细胞 (NSC) 在产生新神经元方面发挥着重要作用。神经干细胞是一种多能干细胞，其分化始于静止期神经干细胞 (qNSC) 的激活，qNSC是一类独特的神经干细胞，主要存在于成年哺乳动物大脑的特定区域，包括侧脑室的脑室下区 (SVZ) 和海马的齿状回 (DG) 。值得一提的是，神经干细胞是否存在于人类SVZ区域仍存在争议。

虽然大多数成体qNSC处于较长的细胞周期，但一旦被激活，qNSC就会转变为活化NSC（aNSC），从而进入细胞周期并获得分化为各种类型神经细胞的潜力。qNSC的适当维持和激活对于长期干细胞库以及产生新的神经元和神经胶质细胞至关重要，并且受到周围微环境和细胞内和细胞外信号传导的显著影响。虽然NSC周围的微环境在整个衰老过程中经历持续的变化，但神经干细胞也经历了一系列变化，并在衰老过程中难以维持其生理功能。

成年神经发生的争议与意义

神经干细胞在成人体内产生新神经元的过程称为成体神经发生。成体神经发生曾在小鼠和人类中引起争议。研究结果不一，一些研究表明新神经元在成年人的海马体中产生，而另一些研究则不同意神经发生在整个生命过程中存在。

近年来，大量证据表明各种哺乳动物都有成体神经发生，主要在包括人类在内的海马体中，而海马体在与年龄相关的病理变化中会显著衰退。成体神经发生对认知和情感功能具有重要意义，尤其是在海马体中，从神经干细胞分化而来的新神经元有助于学习和记忆等认知过程。尽管关于NSC在成人体内产生新神经元（神经发生）的一些问题仍是未解之谜，但我们相信了解NSC在衰老过程中的变化对于解开衰老之谜和确定衰老相关疾病的潜在调控靶点具有重要意义。

在这篇综述中，我们总结了衰老过程中神经干细胞的变化，主要是在海马体中，以及这些变化如何导致与衰老相关的大脑损伤，重点关注细胞内部的变化和一些功能退化，如图1所示。

在老年大脑中，海马NSC会发生一些与认知衰退和情绪障碍相关的变化：1）衰老阻碍了 qNSC 激活期间代谢模式的转变，从而影响神经发生的能量供应。2）线粒体动力学在衰老过程中发生变化，最终导致认知衰退和情绪障碍。3）在衰老过程中，qNSC的数量和功能下降，这可能与染色质可及性的改变有关。4）衰老会损害成人海马神经发生（AHN），并阻止NSC分化为神经元和神经胶质细胞。

衰老过程中神经干细胞的变化

周围微环境变化

神经干细胞 (NSC) 受到微环境（称为“微环境”）的显著影响，微环境会随着衰老而发生各种变化。NSC 微环境在脑室下区 (SVZ) 和脊髓后叶 (DG) 中动态且相互作用，不仅包含NSC，还包含神经元、神经胶质细胞、免疫细胞和血管。在衰老过程中，微环境周围的 NSC 会发生剧烈变化，这可能对其功能产生负面影响（图2）。小胶质细胞和血管系统改变的示例如下。

在衰老过程中，星形胶质细胞释放的神经营养因子减少，与神经干细胞的相互作用减少，而活化的小胶质细胞则释放更多的促炎细胞因子，例如 IL-1β 和 TNFα。此外，衰老会导致血流量降低和血管通透性改变，这意味着更少的营养物质和更多的循环细胞因子进入神经干细胞微环境。最后，细胞外基质在衰老过程中变得更硬。箭头的粗细表示强度或严重程度。

小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）内的常驻免疫细胞，它从根本上改变了大脑微环境；因此，衰老过程中小胶质细胞的异常状态会导致与年龄相关的神经退行性疾病，以及神经干细胞（NSC）的转录变化，尤其是在海马体中。此外，在神经炎症（通常在衰老过程中加剧）过程中，小胶质细胞可以处于激活状态，释放促炎细胞因子，如 IL-1β 和 TNFα，这些因子已被证明会对NSC增殖和神经发生产生负面影响。

神经干细胞微环境内的脉管系统也会受到衰老的影响。衰老会导致血流量和血管通透性的变化，这可能会影响营养物质和信号分子向神经干细胞的输送。值得注意的是，在衰老过程中，影响神经干细胞功能的脑室-脑室下区血管结构变化在雄性小鼠中更为明显，例如血管直径减小、弯曲度增加和血管密度升高，同时伴有神经干细胞数量显著下降、祖细胞增殖减少以及神经母细胞链迁移更加混乱。

神经干细胞的不同的代谢模式

静息与激活态神经干细胞的代谢差异及衰老影响

静息态神经干细胞（qNSCs）依赖糖酵解供能，激活态（aNSCs）则转为氧化磷酸化。衰老会干扰这一代谢转换，可能影响神经发生的能量供给。代谢模式不仅调控早期神经发育，还决定了与年龄相关的神经干细胞命运和功能变化，异常代谢（如脂质代谢紊乱）可能诱发神经退行性疾病和情感障碍。

衰老相关的蛋白与基因表达对代谢的影响

衰老通过改变蛋白质水平和基因表达影响神经干细胞代谢。敲除葡萄糖转运蛋白基因 Slc2a4 或葡萄糖饥饿可激活衰老神经干细胞并促进神经元迁移；阿尔茨海默病患者脑脊液中糖代谢相关蛋白网络提前升高，提示能量代谢早期异常。基因表达下调导致神经干细胞自我更新能力下降和干细胞库耗竭，其衰老特征可用于预测细胞年龄及干预靶点。

代谢与神经干细胞状态的连锁反应及线粒体作用

代谢模式与神经干细胞状态呈双向影响：代谢变化调控其激活与分化，反之亦然。活性氧信号影响神经干细胞微环境，而线粒体动态（结构、功能、形态）对能量代谢和命运决定至关重要。Opa1 和 Dnm1l 等基因的缺失会导致线粒体功能异常，加速神经干细胞衰老并诱发认知衰退。

线粒体动态作为脑健康衰老的新靶点

线粒体动态与衰老过程中神经干细胞的变化密切相关，其结构、功能和形态的调控直接影响神经干细胞的能量代谢和分化能力。通过调节线粒体动态（如图 3 所示的四种调节因子），有望开发增强神经干细胞功能的策略，成为促进脑健康衰老的新方向。

神经干细胞的功能改变（增殖和自我更新能力下降）

神经干细胞功能与认知衰退的关联

学习和记忆机制包括突触可塑性、成体神经发生、神经调节、睡眠和表观遗传学。在衰老过程中，学习和记忆缺陷以及认知衰退受到与上述机制相关的几种变化的影响，其中之一是NSC和成体海马神经发生 (AHN) 能力的下降，其他变化涉及胶质细胞调节的突触可塑性、表观遗传修饰、神经调节或神经递质及其受体。

此外，突触可塑性和神经递质受体（如α1 GABAA受体）等变化也可以受到NSC的调节——α1 GABAA受体在AD中表达增加，但在删除aNSC时表达降低，这可能引起aNSC消融后LTP改善。NSC的功能非常重要，它与与年龄相关的学习和记忆缺陷以及认知能力下降密切相关。

衰老对神经干细胞分裂与神经发生的影响

NSC在早期阶段对称分裂以自我更新，然后不对称分裂以分化，在此过程中，一些NSC会分化为神经元，此过程也称为神经发生。衰老会对NSC产生新神经元的能力产生负面影响，神经发生率显著降低，侧脑室SVZ和海马DG中的NSC数量减少（图1）。过去的研究表明，AHN至少会持续到人类生命的10个十年。然而，阿尔茨海默病患者的这一过程明显受损，这表明神经发生率可能随着年龄增长而下降，或受到某些神经病理学状况的影响。值得注意的是，虽然有证据表明 AHN 会随着年龄增长而下降，但下降的具体时间和程度因人而异，并可能受到各种因素的影响，包括整体健康状况、认知活动，以及可能的生活方式因素。

静息态神经干细胞的衰老相关改变

围绕qNSC如何激活分化的过程，我们更详细地研究了改变的NSC功能。qNSC的维持对于NSC池的长期维持至关重要，而qNSC的激活对于分化至关重要。然而，衰老的qNSC的细胞数量和功能会发生显著变化，这可能与染色质可及性的改变有关，例如糖皮质激素介导的表观遗传改变（图1）。研究报告称，衰老的qNSC在SVZ和海马的DG中数量均会下降，对神经源性信号的激活能力降低，分化为神经元和神经胶质谱系的潜力也会降低。

综上所述，衰老过程导致NSCs的内在和外在发生改变，从而引起其功能变化，尤其是其再生潜力和AHN明显下降。

神经干细胞的变化对衰老的影响

神经干细胞的细胞改变会导致功能衰退，从而引发与衰老相关的功能障碍和疾病。神经退行性疾病和情绪障碍是神经干细胞变化影响的两个已知结果。

导致认知衰退和神经退行性疾病

神经干细胞的改变会增加认知能力下降和神经退行性疾病的风险，表现为神经干细胞库减少和成年神经发生减弱。神经元丢失和神经发生受损会导致海马体积减少，从而导致海马萎缩并表现出认知障碍。同时，恢复神经发生能力并探索神经干细胞的潜在功能可以挽救这种衰退和AD神经病理学。先前的研究发现，运动通过改变全身环境（如抗氧化硒转运蛋白硒蛋白 P (SEPP1) 的释放和重新激活海马中的 qNSC）来增强神经发生并改善与衰老相关的认知缺陷。

另一项针对AD模型的研究表明，源自人类NSC的细胞外囊泡可以改善AD的行为和分子神经病理学，表明NSC具有神经保护潜力。

更有趣的是，NSC相关疗法提供了许多潜在的AD干预疗法。啮齿动物模型研究表明，NSC移植可降低β淀粉样蛋白水平，降低tau磷酸化，改善认知功能。考虑到动物模型和人类患者的差异，这些临床前发现与其在AD患者中的应用之间还有很长的路要走。

对于另一种神经退行性疾病——亨廷顿氏病，人类NSC移植也可能是一种潜在的治疗方法。除了NSC移植之外，NSC还可以分泌支持神经元存活的治疗因子，促进新神经元和突触的生长。研究人员还发现，诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的皮质神经干细胞分泌组 (CNSC-SE) 通过减少神经炎症和改善神经保护环境，可能成为一种有前途的AD治疗方法。

导致情绪障碍

一些研究者认为，压力、焦虑和抑郁等情绪障碍对神经干细胞和神经发生有害，最终导致认知能力下降。

小鼠慢性束缚应激抑郁症模型会诱导海马神经干细胞的自噬细胞死亡，从而导致AHN下降。抗抑郁治疗，尤其是选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI)，已被证明可以增加海马神经发生标志物，并可能改善MDD患者的情绪和认知症状。同时，体外移植由人类iPSC分化的神经祖细胞 (NPC) 可促进创伤后应激障碍模型中的再生和运动功能恢复。

结论与展望

在衰老过程中，NSC的维持和激活仍有几个问题。目前，许多研究人员关注的是NSC从静止状态转变为活化状态背后的确切调控机制，尤其是在衰老过程中。此外，他们还想找出NSC如何在人类一生中保持其增殖潜力，以及NSC池是否可以恢复。在这些机制中，线粒体对NSC的命运决定和衰老有着广泛的影响。

然而，目前尚不清楚线粒体的结构和功能变化是NSC衰老的结果还是一个起始因素。免疫因素在NSC衰老过程中扮演什么角色？随着NSC因其在治疗神经退行性疾病和脊髓损伤方面的潜力而受到越来越多的关注，我们期待进一步的研究能够揭开NSC在衰老过程中的奥秘。了解NSC在生理和病理衰老过程中如何变化可能为激活和维持神经干细胞移植治疗中新神经元的生成和成熟提供新的方法

参考资料：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S246850112400018X

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。