神经修复学杂志：神经干/祖细胞移植治疗慢性脊髓损伤的临床研究进展

脊髓损伤（SCI）是一种严重的致残性神经系统疾病，可导致活动能力受损、感觉功能紊乱和自主神经功能障碍。神经干细胞/祖细胞（NSPC）移植被认为是促进功能恢复的有前景的治疗策略。尽管多数研究聚焦于SCI早期阶段，但临床上大多数患者处于慢性期，针对慢性SCI的临床试验更能揭示潜在疗效。

研究背景

近期，由华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科领衔的多机构团队，在国际期刊《神经修复学杂志》发表综述，系统总结了不同来源NSPC移植治疗慢性SCI的进展[1]：

啮齿类NSPC移植在损伤部位可存活、分化并支持再生，但需联合治疗才能诱导功能性运动恢复；

人类NSPC移植（单独或联合治疗）显示出显著治疗潜力；

临床试验以安全性和可行性为主要终点，长期随访数据呈现积极趋势。

啮齿动物NSPC移植治疗慢性脊髓损伤已显示初步疗效

研究背景与细胞分化特性：研究者利用成年或胚胎啮齿动物中枢神经系统（CNS）来源的神经干/祖细胞（NSPCs），将其移植至慢性脊髓损伤模型，以评估其存活、分化、整合能力及功能恢复效果。不同来源的NSPCs表现出显著分化差异：成体脊髓NSPCs主要分化为少突胶质细胞和星形胶质细胞；胚胎干细胞（ESC）或胎儿脊髓来源的NSPCs则具备更强的神经元分化潜能；而胎儿大脑皮层NSPCs则以分化为星形胶质细胞为主。这种分化倾向性表明，细胞来源是决定移植后神经谱系定向的关键因素。

存活率挑战与应用局限：值得注意的是，经体外培养扩增的NSPCs移植至慢性背柱损伤模型后，其存活率显著低于新鲜分离的胎儿CNS-NSPCs。尽管诱导多能干细胞（iPSC）可作为NSPCs的替代来源，但啮齿类iPSC衍生的NSPCs在慢性脊髓损伤治疗中的应用尚未充分探索，相关疗效数据仍较匮乏。这些发现提示，优化细胞制备流程（如减少体外培养）可能对提升移植存活率至关重要，而iPSC-NSPCs的治疗潜力有待进一步验证。

对啮齿类脑源NSPCs单独移植治疗慢性脊髓损伤（SCI）疗效局限性

存活与整合的矛盾及微环境影响：在慢性SCI模型中，啮齿类成体脑源NSPCs的初始存活率较低，可能与慢性期形成的星形胶质瘢痕及抑制因子阻碍细胞迁移整合有关。然而，部分研究显示此类细胞仍具备形成神经元中继的潜力，暗示其存活能力存在争议。这种差异或与”慢性期”定义相关：SCI后早期（如损伤区周围富集硫酸软骨素蛋白聚糖CSPGs）与晚期（如3个月后CSPGs局限于瘢痕核心）的微环境显著不同。RNA测序表明，移植时间点（亚急性期vs慢性期）对胎儿脑源NSPCs的转录组无影响，提示疗效受限的主因是慢性损伤微环境抑制宿主-移植物交互，而非细胞自身特性。

根本局限与优化方向：啮齿类脑源NSPCs的核心局限在于其多向分化能力不足及区域特异性错配——脑源细胞难以适应脊髓微环境。相比之下，人类研究证实：将hESCs/hiPSCs定向分化为脊髓型NSPCs（而非脑型）更能促进宿主神经环路整合与皮质脊髓束再生。这揭示了细胞来源的区域适配性对功能恢复的关键作用。因此，单独移植啮齿类NSPCs疗效有限，未来需探索联合策略（如抗瘢痕治疗或神经营养支持）以突破微环境限制，同时优先发展脊髓特化型NSPCs移植方案。

神经保护与分化因子

为优化SCI环境，研究者使用了多种神经保护与分化因子作为辅助治疗，发挥促进细胞存活、分化、轴突生长、突触与髓鞘形成以及调节炎症等作用。多数研究在亚急性SCI阶段进行，其在慢性SCI中的适用性仍待探索。其中，神经营养因子3（NT-3）的作用在慢性SCI中有所研究。改良的人源NT-3（NT-3/D15A）可结合并激活TrkB和TrkC受体，通过神经营养信号促进细胞存活、增殖及轴突髓鞘化。

一项研究证实，移植表达突变型NT-3/D15A的NSPCs可增强髓鞘形成，并在慢性期促进部分后肢功能恢复。但该实验中的细胞存活率仍然很低，且未能填充损伤区域。移植细胞来源的再髓鞘化功能仍需通过电生理进一步验证。此外，该研究仅采用BBB评分作为运动功能指标，未能全面反映运动功能改善情况。

康复方法

除联合生化干预外，康复训练可驱动保留的神经环路可塑性，促进轴突萌发，从而恢复功能。NSPC移植联合跑台训练进一步促进了神经元分化，改善了脊髓传导性、中枢模式发生器活性和营养支持，显著促进了运动恢复。

在颈髓SCI模型中，前肢功能训练也获得了类似疗效。在严重双侧颈椎挫伤后1个月进行康复与移植联合治疗，可显著恢复前肢抓握功能，并增强损伤区宿主皮质脊髓轴突的再生。除改善运动功能外，细胞移植疗法还改善了慢性SCI个体的感觉功能障碍。类似地，跑台训练联合NSPC移植可减轻痛觉相关行为表现，如热性异常痛和粗触-压力性痛觉过敏明显缓解，但对细触-压力性痛觉过敏无显著影响。

综上研究表明，啮齿类NSPC移植联合ChABC改善微环境、神经营养因子以及康复训练，可促进慢性SCI的运动功能恢复，而单独移植啮齿类NSPCs并不能显著改善运动功能。但值得注意的是，即使仅移植啮齿类NSPCs，也能在慢性SCI损伤区域诱导并支持组织学层面的再生。相关实验研究结果见表1。

表1 .啮齿动物神经干/祖细胞（NSPC）移植治疗慢性脊髓损伤（SCI）的实验研究。

参考	标题	细胞来源	模型	细胞移植时间	移植部位	联合治疗	观察期	行为测试	主要成果
啮齿类成年中枢神经系统衍生的NSPC
Karimi-Abdolrezaee等人，200626	成人神经前体细胞延迟移植促进脊髓损伤后髓鞘再生和神经功能恢复	小鼠成年脑源性NPC	大鼠，T7 夹压缩	感染后8周（慢性期） 感染后2 周（亚急性期）	双侧损伤部位前端 2毫米和尾端2毫米处	米诺环素治疗， GFs：PDGF-AA、bFGF、EGF	6–8wpt	BBB网格步行 足迹分析	慢性脊髓损伤中细胞存活率低
Pfeifer等人，200627	自体成年啮齿动物神经祖细胞移植是促进慢性损伤脊髓结构修复的可行策略	自体大鼠成年脑源性NPC	大鼠，C3 背侧皮质脊髓束横断	8周/年	损伤中心区	成纤维细胞	4wpt	没有任何	促进移植物存活、组织替换和轴突再生
Karimi-Abdolrezaee等人，2010 38	移植成人神经干细胞/祖细胞、软骨素酶和生长因子的协同作用促进慢性损伤脊髓的功能修复和可塑性	小鼠成年前脑来源的NPC	大鼠，T7 夹压缩	7周	双侧损伤部位前端 2毫米和尾端2毫米处	ChABC GF：PDGF-AA、bFGF 和 EGF	9wpt	BBB 网格行走分析 von Frey 热异常性疼痛	促进皮质脊髓束的轴突完整性和可塑性，增强下行血清素通路的可塑性
啮齿动物胚胎中枢神经系统衍生的神经干细胞
Nishimura等人，2013 14	损伤脊髓微环境的时间依赖性变化影响神经干细胞移植治疗脊髓损伤的潜力	E14小鼠纹状体来源的NSPC	小鼠，T10挫伤	9dpi（亚急性期） 7wpi（慢性期）	病变中心	没有任何	6wpt	BMS Rotarod 测试 步态分析	基因编码表达的移植细胞存活率及分化表型无明显差异。
Kumamaru等人，2013 28	移植神经干细胞/前体细胞的治疗活性在慢性损伤脊髓中并未处于休眠状态	E14小鼠纹状体来源的NSPC	小鼠，T10中度挫伤	12周/年	双侧损伤部位前端 1毫米和尾端1毫米处	没有任何	6wpt（RNA测序：1wpt）	BMS、 电网步测、 足迹分析	移植的 NSPC 分化为神经元/少突胶质细胞并产生治疗分子，但并未改善运动功能
Dagci等人，2009 34	胚胎神经干细胞治疗急性和慢性脊髓损伤大鼠尾部脱嘌呤/脱嘧啶内切酶-1/氧化还原因子-1（APE/ref-1）表达及DNA损伤的变化	E13.5大鼠脊髓来源的NSC	大鼠，T8/9 选择性消融侧白质束和背部和腹部灰质的极小部分	感染后4周（慢性期） 感染后1 周（急性期）	损伤中心区	没有任何	4wpt	血脑屏障	DNA损伤水平降低
Hayakawa等人，2022 35	将神经祖细胞移植到慢性背柱损伤模型中	E13.5大鼠脊髓来源的NPC	大鼠，C4完全性单侧背柱损伤	4周pi；6周pi；12周pi	损伤中心区	没有任何	3或5wpt	没有任何	NPC 存活并分化为神经元，促进宿主感觉轴突再生，修饰神经胶质/纤维化疤痕

人类NSPC移植推进了修复慢性脊髓损伤的进程

虽然啮齿类动物NSPCs移植在慢性SCI动物模型中显示出良好的前景和有益的结果，但由于异种移植的原因，这些细胞不能直接用于治疗人类SCI。因此，研究人NSPCs（hNSPCs）在慢性SCI模型中的疗效具有非常重要的现实意义。以前，hNSPCs的主要来源是流产的胎儿。由于获取hESCs存在伦理问题，hiPSCs的出现可生成任何特定类型的细胞，并使自体移植无免疫排斥反应成为可能。

HuCNS-SC细胞系的疗效局限与临床挑战

人胎脑源性神经干细胞（HuCNS-SC）分为研究细胞系（RCL）和临床细胞系。在慢性胸髓损伤啮齿模型中，HuCNS-SC RCL移植后存活分化，主要形成少突胶质细胞和神经元，并改善运动协调性，但缺乏关键组织学证据（如损伤体积缩小、轴突再生或突触形成），且未减少胶质瘢痕。

其研究多依赖免疫缺陷动物模型，临床可推广性存疑。更值得注意的是，在颈髓损伤中疗效显著受限：RCL仅亚急性期有效，临床细胞系在慢性期完全无效，凸显其时间窗与损伤部位的双重局限性。未来需开发针对延迟慢性期的优化策略以提升临床价值。

hiPSC衍生神经前体细胞的治疗转向

在慢性颈髓损伤模型中，尾侧化hiPSC衍生的神经前体细胞（NPCs） 可分化为神经元和胶质细胞，却未能显著恢复功能——这可能与手功能恢复需更强下行输入的特性相关。安全性方面，移植后未见肿瘤生长或痛觉异常，但疗效争议显著：原位移植至损伤核心区效果有限，而远端注射虽有改善却易压迫正常脊髓。

因此，研究焦点已从单独移植转向联合治疗：结合促分化小分子药物、康复训练/电刺激或微环境改良材料。值得注意的是，当前联合策略优先选用hiPSC-NPCs，凸显其在未来临床转化中的独特潜力。

重要的是，最近发现，在慢性SCI模型中单独移植hiPSC衍生的神经上皮样干细胞可以逆转脊髓空洞并改善炎症环境，这可能表明来自不同来源的hNSPC具有更大的治疗潜力，尽管是在SCI的慢性期单独移植。纳入的关于慢性SCI的hNSPC移植临床前研究的特征如表2所示。

表 2 .人类NSPC移植治疗慢性SCI的临床前研究。

作者，年份	标题	细胞来源	模型	细胞移植时间	移植部位	联合治疗	观察期	行为测试	主要成果
人胎脑来源的神经干细胞
Cheng等人，201713	脊髓损伤后神经干细胞移植的时机是否会影响动物模型的结果	人胎脑来源的神经干细胞	大鼠，中度挫伤	感染后1周（亚急性期） 感染后4 周（慢性期） 感染后0 周（急性期）	位于病变部位远端	没有任何	6wpt	血脑屏障	三个时间组均出现功能改善，但亚急性移植最有效
Salazar等人，201019	人类神经干细胞在早期慢性脊髓损伤 NOD-scid 小鼠模型中分化并促进运动恢复	人胎脑来源的神经干细胞	小鼠，T10挫伤	30dpi	损伤中心的前端和尾部	没有任何	16wpt	BMS CatWalk 步态分析 Von Frey	改善运动恢复
Anderson等人，201753	人类中枢神经系统干细胞用于颈脊髓损伤通路研究的临床前疗效失败	HuCNS-SCs 的 CCL 或 RCL	小鼠，C5单侧挫伤	60dpi（慢性期） 9dpi（亚急性期）	距中线 0.75毫米处进行两次喙部注射和两次尾部注射	没有任何	12wpt	圆柱任务 前爪握力 梯梁 猫步分析 冯·弗雷试验 哈格里夫斯试验	HuCNS-SC 的 RCL 在移植 9dpi 时有效，但在 60dpi 时无效，而 HuCNS-SC 的 CCL 在颈椎 SCI 模型中无效
Piltti等人，201356	人类神经干细胞移植治疗慢性脊髓损伤的安全性	人胎脑来源的神经干细胞	大鼠，T10中度挫伤	60dpi（慢性期） 9dpi（亚急性期）	在T7/T8 处进行两次双侧喙部注射，在 T10/T11 处进行另外两次尾部注射	没有任何	14wpt	BBB von Frey Hargreaves CatWalk 步态分析	移植时机不会引起异常性疼痛或痛觉过敏指标的变化，支持 hCNS-SCns 移植在慢性 SCI 中的安全性。
Nekanti等人，202462	多通道桥和 NSC 协同作用，增强轴突再生、髓鞘形成、突触重新连接和 SCI 后的恢复	人胎脑来源的神经干细胞	小鼠，C5半切术	4周PI	保留的脊髓实质：病变前端两个，病变尾端两个	PLG支架（植入0dpi）	16wpt（跟踪26wpt）	水平梯梁猫步步态分析	脊髓损伤后轴突再生、髓鞘形成、突触重新连接和运动恢复增强
hESC衍生的NPC
Jones等人，202151	人类胚胎干细胞衍生的神经嵴细胞促进成年大鼠脊髓损伤后发芽和运动恢复	人胚胎干细胞-神经祖细胞	大鼠，C3/4 侧索和邻近灰质被横断	7周	距病变部位前端和尾端1毫米	没有任何	16wpt	垂直圆柱体试验	促进下行缝脊髓投射的重塑和前肢运动恢复
hiPSC衍生的NSPC
Nutt等人，201354	尾部人类 iPSC 衍生的神经祖细胞可产生神经元和神经胶质细胞，但在早期慢性脊髓损伤模型中无法恢复功能	hiPSC-NSC	大鼠，C4单侧挫伤	4周PI	一个位于受伤部位的前端，一个位于受伤部位的尾端	没有任何	8wpt	肢体使用不对称测试 前肢伸手任务 冯·弗雷	分化为神经元和神经胶质细胞，但未能恢复功能
Cheng等人，201657	慢性脊髓损伤后人类神经干细胞的局部与远端移植	hiPSC-NSC	大鼠，T10中度挫伤	4周PI	病变部位局部与远端	没有任何	2wpt	血脑屏障	仅远端注射达到统计学上显著的功能改善
马丁-洛佩斯等人，2021 年58	建立老年大鼠慢性颈脊髓损伤模型用于细胞治疗研究	hiPSC-NPC	老年大鼠（20月龄），C4半侧挫伤	4周PI	挫伤部位的前端和尾端	没有任何	4wpt	前肢伸展任务 BBB 肢体使用不对称测试	注射的细胞存活下来，没有引发肿瘤。运动功能没有改善
Okubo等人，201859	使用γ-分泌酶抑制剂治疗可促进人类iPSC衍生移植治疗慢性脊髓损伤的功能恢复	hiPSC-NSPC	小鼠，T10中度挫伤	6周PI	损伤中心区	γ-分泌酶抑制剂	12wpt	BMS Rotarod 测试 步态分析	促进轴突再生、 髓鞘再生、抑制与宿主神经回路的突触形成以及网状脊髓束纤维形成，有助于运动功能恢复
Ruzicka等人，201960	将 iPS 衍生的神经祖细胞接种于具有双重孔隙度的层粘连蛋白涂层 pHEMA-MOETACl 水凝胶上，对慢性脊髓损伤大鼠模型的影响	hiPSC-NPC	大鼠，T8-9球囊压迫	5周PI	损伤中心区	层粘连蛋白涂层的pHEMA-MOETACl水凝胶	23wpt	BBB 足底测试	减少空化并支持细胞存活，但运动恢复没有显著改善。
Hashimoto等人，202361	微环境调节与人类干细胞移植协同作用可促进慢性完全性脊髓损伤后的功能恢复	hiPSC-NSPC	裸鼠，T10完全横切	7周	病变间隙	肝细胞生长因子释放肽Pelnac G plus	6wpt	BBB泌尿功能障碍恢复	改善运动和泌尿功能；微环境调节，包括抑制炎症、减少疤痕形成和增强血管化，
Wertheim等人，202263	利用工程化的 iPSC 衍生的 3D 神经元网络在慢性期再生受损脊髓	iPSC衍生的3D脊髓运动神经元网络	小鼠，T10 左半切	6周PI	病灶腔	手术疤痕去除 细胞外基质水凝胶	8wpt	走秀步态分析 网格步态	基于 3D 动态生物材料的微环境，为胚胎发育的不同阶段提供不同的生化线索，促进功能性脊髓植入物的组装，从而促进慢性 SCI 患者植入后的功能性感觉运动恢复
Patil等人，202364	电刺激影响慢性脊髓损伤后移植区域特异性人类脊髓神经祖细胞（sNPC）的分化	hiPSC-脊髓NPC	大鼠，T8/9 中度挫伤	8周/年	3 个独立部位：喙部、尾部和病变部位	尾神经电刺激瘢痕消融术	16wpt	BBB、 冯弗雷测试	联合治疗促进了NPC的分化和整合、髓鞘再生、增加了血清素能神经元的表达。
Shibata等人，202365	康复训练增强人类iPSC衍生神经干细胞/祖细胞移植治疗慢性脊髓损伤的疗效	hiPSC-NSPC	小鼠，T10挫伤	7周	受伤震中头侧和尾侧各 2 个点	跑步机训练	8wpt	BMS、体重转棒测试、四足步态分析、 运动学分析	联合治疗显著改善了运动功能。
Yoshida T等人，202466	慢性脊髓损伤再生及神经干细胞/祖细胞移植、康复治疗和信号蛋白3A抑制剂联合治疗	hiPSC-NSPC	裸鼠，T10挫伤	7周	距病变中心前端和尾端1毫米	信号蛋白3A抑制剂，跑步机训练	8wpt	BBB MEP 体重	由于改善宿主来源的神经元和少突胶质细胞分化并促进轴突再生，BBB 评分显著提高
Kim JW等人，202467	间充质干细胞和诱导性多能干细胞衍生的运动神经元祖细胞在脊髓损伤中的分步联合细胞移植	iMNP和hMSC	大鼠，T9中度挫伤	hMSCs（24小时和1周植入后）；iMNP（6 周植入后）	病变部位	分步联合细胞移植	6瓦	血脑屏障	逐步细胞疗法增强了 MN 分化和轴突再生，并改善了行为恢复
Kim JW等人， 202468	诱导性多能干细胞衍生的运动神经元祖细胞与辐照脑源性神经营养因子过表达工程间充质干细胞的组合增强了慢性脊髓损伤大鼠模型中轴突再生的恢复	hiPSC-NPC	大鼠，T9中度挫伤	6周PI	病变部位	BDNF-eMSC与iMNP联合移植	6wpt	血脑屏障	联合细胞移植改善了行为恢复，增强了成熟运动神经元的分化和轴突再生。BDNF-eMSC通过BDNF表达促进神经元再生。
Xu等人，202169	人类神经前体细胞移植可逆转创伤后脊髓空洞症大鼠模型中的空洞生长	hiPSC-NESC 和人胎儿脊髓来源的 NPC	大鼠，T10/11轻度挫伤后脊髓空洞症	10周/年	囊肿	没有任何	10wpt	BBB 卡罗琳斯卡医学院游泳评估工具 平衡木步行测试 网格步行测试	脊髓鸣管逆向生长
Xu等人，202270	诱导性多能干细胞来源的人类神经干细胞对创伤后脊髓空洞症大鼠模型的多种治疗作用	符合人类 GMP标准的iPSC 衍生 NESC	大鼠，T10/11轻度挫伤后脊髓空洞症	感染后 10 周（慢性期） 感染后 1 周（亚急性期）	病变部位的实质（1周）或囊肿内（10周）	没有任何	10wpt	没有任何	移植的 NESC 可抑制囊肿形成和扩张， 调节星形胶质细胞和活性小胶质细胞/巨噬细胞，促进轴突再生

神经干细胞移植治疗慢性脊髓损伤的临床试验

尽管仍有许多关于细胞移植的实际问题和生物学问题有待严格解决，但近几十年来，基于先前动物实验的细胞疗法已在临床实践中逐渐发展起来。雪旺细胞、巨噬细胞、嗅鞘细胞和各种类型的干细胞，包括NSC和间充质干细胞，都已被研究。然而，尚未从这些疗法在患者身上进行的临床试验中获得可重复的临床疗效证据。尽管如此，

基于NSPC的疗法被视为一个新的机会之窗，相关临床试验已证明将细胞移植到受损脊髓的可行性和长期安全性。我们的搜索策略确定了六项关于NSPC髓内移植的已发表研究以及三项在clinicaltrials.gov上注册的正在进行的临床试验。

人类胎儿脑或脊髓来源的NSPC

临床试验中移植的NSC主要为人胎脑来源的NSC（HuCNS-SC®，Stemcells, Inc.，美国加利福尼亚州纽瓦克）和人胎脊髓来源的NSC（NSI-566细胞，Neuralstem Inc.，美国马里兰州）。

2015年报道的韩国一项人胎脑来源的NSPC移植治疗慢性SCI的临床试验，入组了19例创伤性颈椎SCI患者作为实验组，其中感觉运动完全缺陷17例，运动完全但不完全感觉缺陷2例，对照组15例未接受细胞移植。随访1年发现，19例移植患者中5例美国脊髓损伤协会损伤量表（AIS）分级改善，其中2例（A→C），1例（A→B），2例（B→D），同时运动评分和电生理检查反应改善等其他获益，证明了NSPC移植治疗慢性SCI的安全性和有效性。该研究受到患者数量少和随访期短的局限性。

随着干细胞培养技术的不断发展，出现了几种用于临床试验的NSC产品。HuCNS-SC®的安全性已在针对其他疾病的几项已完成的临床试验中得到证实，包括神经元蜡样脂褐质沉积症、佩利扎伊斯-梅茨巴赫病和肌萎缩侧索硬化症。用于细胞移植的手动髓内注射技术已在患者身上进行了测试，以进一步阐明人体对细胞剂量和体积的扩大。

有史以来第一次多中心I/IIa期试验通过手术将HuCNS-SC®移植到12名AISA级或B级受试者的胸段脊髓中，并收集了6年的随访数据，包括安全性评估、感觉阈值测量和神经影像学数据。该研究揭示了短期和长期手术的安全性和可行性，初步疗效测量确定了部分节段感觉改善，但没有运动功能相关评分。

根据本研究中确定的胸椎脊髓损伤患者的安全性概况，一项II期增量剂量安全性和有效性研究的至少9个月随访数据证明了HuCNS-SC®移植治疗慢性颈椎脊髓损伤的安全性和可行性，并且总体平均功能结果指标呈改善趋势。

然而，由于申办方提前终止研究，随访数据有限。由于随访12个月的受试者数量太少，无法得出关于临床疗效的进一步结论。

在一项首批使用人脊髓源性神经干细胞（NSPC）的临床试验中，四名T2-T12脊髓损伤患者接受了六次双侧中线立体定向注射NSI-566细胞。移植后18-27个月的随访数据显示，所有受试者均未出现严重不良事件，仅有两名受试者出现部分神经功能改善。然而，本研究纳入的患者数量较少，最大的局限性在于缺乏对照组。

正在进行的hNSPC移植治疗慢性SCI的临床试验

目前，有三项关于慢性SCI患者hNSPC移植的临床试验正在进行中，这些临床试验已在ClinicalTrials.gov上注册。

I期临床试验NCT01772810于2014年8月启动，其中移植人脊髓来源的NSC治疗慢性AIS A级SCI。I期临床试验 NCT04205019于2020年11月14日开始，旨在评估鞘内应用神经细胞治疗慢性创伤性完全性（AISA级）或不完全性（AIS B/C 级）SCI的安全性。

II期临床试验NCT02688049于2016年1月开始，在局部疤痕去除和全面的术后康复、心理和营养措施后，移植带有 NeuroRegen支架的NSC。纳入的慢性SCI NSPC移植临床试验的特征如表3所示。

表3：人类NSPC移植治疗慢性SCI的临床试验。

作者、年份、国家	标题 PMID NCT	参与者	细胞来源	受伤部位	研究设计阶段	移植部位	联合治疗	随访时长	主要结果指标
人胎脑来源的神经干细胞
Shin, J. 等人， 2015，韩国73	PMID 26568892 , KCT0000879 创伤性颈脊髓损伤患者人胎儿脑源性神经干/祖细胞移植临床试验	ep = 34 tp = 34 cp = 15 ip = 19	人胎脑来源的NSPC	C3–C8	单中心、开放标签、非随机对照 I/IIa 期	距病灶中心前端和尾端 5 毫米	没有任何	1年	安全性：无脊髓损伤、空洞或肿瘤形成、神经功能恶化以及神经性疼痛或痉挛加剧的证据。 疗效：19例移植患者中，5例AIS分级改善：2例（A→C），1例（A→B），2例（B→D），对照组1例AIS分级改善（A→B）。
Levi, A.等人， 2018，美国77	PMID 28541431；NCT01321333；NCT 02163876 慢性颈胸脊髓损伤中人类神经干细胞髓内移植的安全性	ep = 43 tp = 41 cp = 12 ip = 29	人类胎儿脑源性神经干细胞 (HuCNS-SC®)	C5–C7 T2–T12	多中心、单盲、对照 I/II 期临床试验	脊髓损伤	没有任何	1年	安全性：不存在与细胞或手动髓内注射相关的安全问题。
Curt，A.等人，2020年，瑞士和加拿大78	PMID 32698674；NCT 01217008 受损脊髓是干细胞移植的合适目标	ep = 12 tp = 12 cp = 0 ip = 12	人类胎儿脑源性神经干细胞 (HuCNS-SC®)	T2–T11	多中心、开放标签、受控 II 期	受伤部位的上方和下方	没有任何	6年	安全性：手术相关不良反应：脑脊液漏、假性脑膜膨出等。无临床功能损害，未发现肿瘤。 疗效：12例患者中5例获得节段性感觉改善。
Levi, A.等人， 2019 年，美国79	PMID 30180779；NCT 02163876 慢性颈脊髓损伤人类神经干细胞移植多中心研究的临床结果	ep = 31 tp = 16 cp = 4 ip = 12	人类胎儿脑源性神经干细胞 (HuCNS-SC®)	C5–C7	多中心、单盲、对照 II 期	病变中心的前端和尾端	没有任何	1年	安全性：MRI 检查未发现额外脊髓损伤、新发病灶或空洞形成的证据，移植组在免疫抑制期间仅发生一例感染相关的手术严重不良事件 (SAE)。 疗效：整体 UEMS 和 GRASSP 强度指标均有所改善。
Ghobrial 等人，2017 年，美国和加拿大80	PMID 28899046；NCT 02163876 人类神经干细胞移植治疗慢性颈脊髓损伤：II 期临床试验中 12 个月的功能结果	ep = 17 tp = 5 cp = 1 ip = 4	人类胎儿脑源性神经干细胞 (HuCNS-SC®)	C5–C7	多中心、开放标签、受控 II 期	损伤中心的前端和尾部	没有任何	1年	安全性：脊髓注射未发现严重不良事件。 疗效：对照组和治疗组的ISNCSCI和GRASSP改善程度相当。
人类胎儿脊髓来源的神经干细胞
Curtis, E. 等人， 2018，美国81	PMID 29859175；NCT 01772810 神经干细胞移植治疗慢性脊髓损伤的首次人体I期研究	ep = 4 tp = 4 cp = 0 ip = 4	人类胎儿脊髓来源的神经干细胞（NSI-566）	T2–T12	单中心、开放标签、非对照 I 期	距损伤部位剩余组织边缘外侧 1 毫米	没有任何	18–27个月	安全性：无手术相关并发症，无自发性或诱发性疼痛，MRI 无安全问题。 疗效：使用 ISNCSCI 运动和感觉评分在 2/4 患者中检测到一到两个水平的神经系统改善。
在clinicaltrials.gov上注册的正在进行的临床试验
戴建军，2016，中国	NCT02688049 NeuroRegen Scaffold™联合间充质干细胞或神经干细胞修复慢性脊髓损伤的 疗效和安全性	ep = 30	NSCs 或间充质干细胞	C5–T12	单中心、随机 双盲 I/II 期	脊髓损伤	NeuroRegen支架	2年	安全性和有效性研究
de Munter JP 等，2019，西班牙	NCT 04205019 脊髓损伤中的安全干细胞	ep = 10	神经细胞（含有自体新鲜干细胞）	C5–T12	单中心、开放标签 I 期	脊髓损伤	没有任何	2年	安全性研究
Ciacci, J.， 2022，美国	NCT 01772810 人类脊髓源性神经干细胞移植治疗慢性脊髓损伤的安全性研究	ep = 8	人类胎儿脊髓来源的 NSC（Neuralstem Inc.）	T2–T12 C5–C7	单中心开放标签、非对照 I 期	脊髓损伤	没有任何	5年	安全性研究

此外，首项针对亚急性完全性脊髓损伤（SCI）的iPSC衍生NSPC移植人体临床试验已经启动。未来仍需进一步验证由 hiPSCs或hESCs衍生的人源NSPCs在慢性SCI患者中的移植安全性与有效性。

总的来说，目前针对慢性SCI的NSPC移植治疗主要以安全性与可行性作为临床结局指标。要进一步得出临床疗效结论，还需要更多病例入组、更长随访以及匹配的对照组。然而，如果不能明确证明供体细胞的存活，临床疗效就缺乏实质意义。为促进移植NSPCs的存活、分化与整合，提供良好的移植物环境至关重要，包括高效的免疫抑制或降低移植物免疫原性。与此同时，还需要借助先进的影像学或光遗传学方法来验证移植细胞的功能活性。

临床转化的重点不仅在于改进临床前研究设计，更在于后续临床试验的合理设计与规范实施。目前，针对SCI临床试验的指南已被制定。

总结与展望

治疗潜力与机制进展

干细胞研究已被列为脊髓损伤（SCI）治疗的十大核心方向之一，其中神经干/祖细胞（NSPCs）展现出显著的修复潜力。当前NSPCs来源广泛，涵盖胚胎/成体中枢神经系统、胚胎干细胞（ESCs）、诱导多能干细胞（iPSCs）及直接重编程的非神经细胞。

在动物模型中，移植NSPCs通过重建神经中继通路、调节微环境（如减轻炎症）、激活内源干细胞及促进轴突再生与髓鞘形成发挥功能修复作用。人源NSPCs（hNSPCs）的临床试验进一步验证了其安全性与初步疗效，例如全球首例iPSC衍生脊髓特化神经前体细胞（如XS228细胞注射液）的移植已在中国完成首例给药，患者运动功能获得改善。

临床转化挑战与标准化需求

然而，动物实验与临床试验之间的异质性限制了结果的准确性与可比性。hNSPC移植在慢性SCI中虽具潜力，但仍存在较大局限。供体细胞的来源、类型、质量、剂量、给药途径、移植时间、临床疗效观察周期及评估指标，均需进一步深入探索。我们强烈呼吁，应由 SCI 细胞移植治疗领域的研究者组成专门小组，针对上述关键问题开展系统研究。

未来突破路径

未来，提高移植疗效可通过以下途径实现：采用更有效的单一或多种细胞类型、更合理的移植策略，或将细胞移植与其他治疗（如药物、生物材料、基因治疗等）联合应用，以增强神经元活性或改善慢性SCI的微环境。目前，基于hNSPC 的多种联合策略已在临床前研究中展开，主要包括嵌合酶ChABC、跑台训练以及生物材料，这些方法虽展现出一定治疗潜力，但仍不足以实现临床转化和显著改善患者神经功能。随着新兴生物学技术与工程学策略的发展，若能与hNSPC移植疗法结合，或将进一步推动SCI修复进展。

参考资料：[1]:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2324242625000452

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