2023年10月，意大利马里奥·内格里药理学研究所、爱尔兰国立高威大学医学院以及伯明翰伊丽莎白女王医院联合在国际期刊《美国肾脏病学会杂志》上发表了一篇关于《间充质基质细胞 (ORBCEL-M) 治疗糖尿病肾病的安全性和初步疗效：一项随机临床试验 (NEPHSTROM)》的研究成果。

研究结果表明，在试验中剂量最低的人群中，静脉注射ORBCEL-M细胞疗法具有安全性和耐受性。与接受安慰剂的患者相比，接受细胞疗法的患者18个月内eGFR下降率明显较低。

什么是糖尿病肾病？

糖尿病肾病是由糖尿病引起的慢性肾病，是糖尿病最常见的微血管并发症之一。它是由于长时间的血糖升高对肾脏的血管等造成的损伤，引起的肾病。

而2型糖尿病又占据了全世界糖尿病患者人数的95%。在其众多并发症中，糖尿病肾脏疾病（DKD）影响了约30%-40%的T2DM患者，并且是高收入国家中导致终末期肾病（ESKD）并需要肾脏替代治疗的主要原因之一，占比约为40%。

糖尿病肾病的主要危害包括有害物质不能正常排出，而蛋白等有用的物质被排出，病情进展会导致严重的肾功能障碍或者是尿毒症。在所有进行透析的患者中约50%是糖尿病肾病患者。

尽管近年来医学进步显著延长了DKD患者的生存期，但即便是在最佳代谢、血压控制、脂质管理和蛋白尿处理的情况下，患者仍然面临着较高的肾脏和心血管风险。因此临床上迫切需要找到一种干预糖尿病肾病安全有效的新方法。

什么是间充质基质细胞？

间充质干细胞（MSCs）也被称为间充质基质干细胞，这两个术语在文献中经常互换使用。是一种多能干细胞，属于干细胞的一种类型。够分化为成骨细胞、脂肪细胞和成软骨细胞，由于其免疫调节潜力，也被用于细胞疗法研究。

尽管干细胞最初是从骨髓细胞中分离得到的，但现已从脂肪组织、羊水、皮肤、牙髓、肌肉、胎盘和脐带血以及脐带中成功分离和扩增。值得注意的是，不同来源的间充质干细胞在培养中显示出相似的间充质干细胞表面标志表达谱和相似的形态特征。

间充质干细胞疗法作为一种新兴的治疗策略，因其能够传递或诱导产生多种介质，从而对抗导致肾脏损伤的过程而受到关注。临床前研究表明，MSCs可以在糖尿病及其肾病模型中通过局部与全身调节发挥肾脏保护作用。然而，尽管Packham等人在中度至重度CKD合并T2DM成人患者中的研究显示了积极成果，这类疗法的临床应用仍然有限。

基于上述背景，作为欧盟“地平线2020”项目的一部分，NEPHSTROM联盟开展了一项1b/2a期多中心、随机、安慰剂对照临床试验，旨在评估使用下一代人类骨髓来源的CD362+ MSCs (ORBCEL-M)对T2DM伴进行性DKD患者进行细胞疗法的安全性和可行性，同时也初步探索了其疗效。本研究汇报了NEPHSTROM试验中首个ORBCEL-M剂量组/安慰剂对照组的结果。

欧洲顶尖医疗机构研究：干细胞疗法显著改善糖尿病肾病患者肾功能！

本次研究是一项试点、探索性、研究者发起的欧洲多中心随机双盲安慰剂对照临床试验。该研究在爱尔兰、意大利和英国的三个学术临床中心进行。

方法：在欧洲三个地点，研究方案计划包括三个队列：队列 1，80×10⁶个细胞或安慰剂；队列 2，160×10⁶个细胞或安慰剂；队列 3，240×10⁶个细胞或安慰剂。（见图1）

本文介绍的结果与队列1的入组、治疗和完成的随访有关。16名患者被随机分配 (3:1) 接受静脉输注ORBCEL-M(80×10⁶个细胞，n=12) 或安慰剂 (n=4)，并随访18个月。

结果

在16名随机分配的参与者中，有14名完成了为期18个月的随访。ORBCEL-M治疗组中的2名参与者因严重不良事件（SAE）导致死亡而提前终止了研究。

01.早期安全监测

所有参与者在接受研究治疗时健康状况稳定。除了一名接受安慰剂治疗的参与者在输注后不久出现短暂的中度支气管痉挛外，其余15名参与者均未报告任何与细胞或安慰剂输注相关的不良反应。

该支气管痉挛事件发生在输注完成后的约50分钟内，并通过适当的药物治疗得到了完全解决。在整个输注期间及随后8小时的观察期内，参与者的体温、脉搏、呼吸频率、血压和血氧饱和度保持稳定。

02.后期安全监测

在第2至第18个月的随访期内，共有4名ORBCEL-M治疗组的参与者经历了额外的11起严重不良反应（SAE）。这些事件包括一名参与者发生的7起SAE，另一名发生的2起，以及另外两名各发生的1起。

值得注意的是，所有晚期SAE均被认为与ORBCEL-M细胞注射无关。其中两位参与者的非治疗相关SAE最终导致了他们的死亡：一位死于充血性心力衰竭，另一位则因新诊断出的多发性骨髓瘤并发急性并发症去世。整个试验期间，在细胞治疗组共记录了56起不良反应，仅有1起被视为不良反应且与治疗有关。（见图2）

03.肾功能影响

基线时ORBCEL-M组和安慰剂组的mGFR（基于血浆碘海醇清除率计算）相当。

• 尽管两组的mGFR在18个月随访期内均有下降趋势，但ORBCEL-M治疗组在6、12和18个月时mGFR的变化幅度数值上小于安慰剂组。（见图3）
• 当使用CKD-EPI或MDRD公式估算eGFR时，ORBCEL-M组的平均变化量明显优于安慰剂组。（见图3）
• 以年下降率衡量肾功能变化，结果同样显示ORBCEL-M治疗组的eGFR年下降率显著低于安慰剂组。（见图4）

04.对代谢参数和血压的影响

两组的血糖、糖化血红蛋白、血清总胆固醇、甘油三酯和C反应蛋白水平在基线和随访6、12及18个月时基本保持稳定，处于临床可接受范围内，未见显著差异。血压参数和心率也表现出相似的趋势。

05.免疫和炎症参数的影响

几乎所有参与者在预定访问中均检测出抗HLA I类和II类抗体呈阴性，仅有一名ORBCEL-M治疗组的参与者在输注后12个月开始出现低水平抗HLA I类抗体阳性，直至试验结束，但未引起临床后果。

流式细胞术分析表明，CD4+和CD8+ T细胞比例无显著变化或组间差异。B细胞频率在ORBCEL-M和安慰剂组之间存在微小但显著的差异，但趋势一致。

树突状细胞、单核细胞和细胞毒性NK细胞的比例在整个随访过程中两组相似。相比之下，ORBCEL-M治疗组的自然杀伤T细胞频率显著降低。（见图5）

此外，ORBCEL-M治疗组的记忆性Tregs比例在6个月时明显高于安慰剂组，并且Helios+CD95+HLA-DR−记忆性Tregs亚群的变化尤为显著。幼稚Tregs比例在两组中均较低。（见图6）

06.单核细胞亚群分析

经典单核细胞的比例在两组中保持稳定，而非经典和中间单核细胞的比例在安慰剂组中有所增加，特别是在18个月时，而非经典单核细胞在ORBCEL-M组中显著减少。中间单核细胞在12和18个月时也有显著减少。

07.炎症生物标志物分析

sTNFR1、NGAL和VCAM-1的血清浓度在18个月随访期间呈现上升趋势，但两组间无显著差异。EGF浓度则保持稳定。

08.ESKD进展风险评估

使用肾衰竭风险方程对ESKD两年风险类别进行事后分析显示，ORBCEL-M治疗组中有8名参与者仍处于中等风险类别，1名从中等风险转变为高风险，1名持续处于高风险类别；而安慰剂组的所有4名参与者均从中危进展为高危类别。

10.相关性分析

总Treg和CD45RA−RO+记忆性Treg的比例与血清sTNFR1浓度呈正相关，而与NGAL浓度呈负相关。此外，这两个细胞亚群的比例还与CKD-EPI和MDRD估算的同步GFR呈正相关。最后，血清sTNFR1和NGAL浓度与mGFR和eGFR呈负相关，尤其是在ORBCEL-M治疗组中。

讨论

以下是对这段关于临床试验内容的总结分析：

一、试验基本情况

这是一项1b/2a期多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，针对2型糖尿病和进行性糖尿病肾病（DKD）患者，采用单次静脉输注80×10⁶下一代骨髓来源、抗CD362选择的同种异体间充质干细胞（ORBCEL – M）的方式进行干预。

二、安全性情况

1. 耐受性良好：在长达18个月的随访期内，患者对ORBCEL – M的耐受性良好。虽有两名患者在细胞给药较长时间后死亡，但判定这些事件与试验产品无关，原因在于间充质干细胞（MSCs）体内持续时间短以及患者本身可能存在其他致病因素。

2. 荟萃分析结果：通过荟萃分析可知，MSC给药与发烧风险增加有关，但和其他不良事件并无关联，且本试验也并未因安全问题提前结束。

三、试验产品特点

此次试验中的ORBCEL – M产品由原代骨髓基质细胞制造，表达CD362，并在特定生物反应器中培养扩增，与之前关于MSC疗法对2型糖尿病患者试验中所使用的不同来源、制造方式的细胞相比，具有新颖性和良好特性。

四、与其他产品对比情况

试验结果显示，ORBCEL – M和rexlemestrocel – L在安全性和耐受性方面相当，并且都呈现出初步的临床相关疗效证据。不过在更大规模或者比较性研究开展之前，无法确定ORBCEL – M相对而言是否更具优势。

五、对肾功能的影响

在对血糖参数影响不大的情况下，经过18个月的随访发现，ORBCEL – M接受者的估算的肾小球滤过率（mGFR）下降速度在数值上低于安慰剂接受者，而估算的肾小球滤过率（eGFR）的类似趋势具有统计学意义，这意味着ORBCEL – M可能会使进行性DKD患者的肾功能轨迹产生不同变化。

结论

总之，本文报告的一项多点、随机、双盲、安慰剂对照的 NEPHSTROM 试验的完整队列结果证明了单次输注80×10
⁶ORBCEL-M的安全性和耐受性。

此外，我们的研究结果证实了这种基于间充质干细胞的细胞疗法产品使接受者对同种异体HLA敏感的可能性很低，并揭示了在 18个月的输注后观察期内可能具有肾脏保护和免疫调节作用的初步证据。这些结果以及对新的疾病调节疗法的持续需求，以保护患有进行性糖尿病肾病的患者的肾功能，支持在规模和效力适当的2b期研究中进一步研究ORBCEL-M。

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参考资料：

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