近期，长春中医药大学附属医院牵头在国际期刊《J Res Med Sci》上发表了一篇关于《与干扰素-γ联合治疗可能是提高间充质细胞治疗类风湿关节炎疗效的潜在策略》的研究成果。

研究表明，间充质干细胞可在短期内缓解类风湿关节炎患者的DAS，降低RF水平，其中间充质干细胞联合γ干扰素（MSC_IFN）效果更为明显，可显著改善ACR20、ACR50、DAS<3.2的结果，降低DAS及RF水平。

什么是类风湿关节炎？

类风湿性关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病，它不致命，但却无法治愈，因此也被称为“不死的癌症”。

目前的证据表明，RA是一种终身疾病，会缩短寿命。虽然改善病情的抗风湿药物可以抑制该疾病的活动性，但通常需要长期用药，约30%的患者反应不佳。

间充质干细胞 (MSC) 疗法因其强大的免疫抑制、抗炎和组织再生作用而受到广泛关注。

但干细胞特别是间充质干细胞对类风湿性关节炎的治疗效果仍存在争议，主要争议在于间充质干细胞作用持续时间的差异，1项研究认为类风湿性关节炎患者接受间充质干细胞治疗后获得的临床获益在3个月后即消失，而1项研究则认为间充质干细胞的有效时间可达3年。

因此，仍需要根据随访时间点以及评估方法进行综合分析。本研究将通过传统和网络荟萃分析，分析细胞治疗和基于细胞的策略对RA的不同随访时间点和评价方法的治疗效果。

干扰素-γ对间充质干细胞功能的影响

IFN-γ是一种重要的细胞因子，在RA患者体内通常处于高水平表达状态。它能够激活抗原提呈细胞，并上调转录因子T-bet的表达，这可以显著增强间充质干细胞对于T细胞、单核细胞/巨噬细胞以及树突状细胞的免疫抑制作用。这意味着当间充质干细胞暴露于IFN-γ环境中时，它们可能会获得更强的免疫调节能力。

8项研究表明:干细胞与干扰素-γ联用可提升类风湿关节炎治疗效果

方法：检索范围包括PubMed、Embase、Cochrane Library、Scopus、EBSCOhost、Clinicaltrial等公共在线数据库，以及CNKI、万方、SinoMed等中文数据库。从开始到2021年6月17日。其中包括研究RA患者细胞疗法的随机对照试验。（见图1）

结果

电子数据库检索共获得1153篇英文文献和406篇中文文献。对其中632篇文献进行标题和摘要筛选（去重后），排除573篇。59篇文章符合全文审查条件，其中51篇文章被排除，最终， 8项研究（480例患者）被纳入分析。

这些研究发表于2015年至2020年之间。患者患有难治性类风湿关节炎和/或平均病程为10年的类风湿关节炎。（见图2）

先前研究发现，细胞治疗后的短期与长期随访结果存在差异，因此，我们采用亚组分析，按系列时间点汇总结果。

ACR20、ACR50和ACR70是美国风湿病学会提出的一项用于评估类风湿关节炎治疗效果的标准，它代表了患者在接受治疗后相对于基线状态的改善程度。

DAS是指“疾病活动度评分，它是一个用于评估RA患者疾病活跃程度的量化工具。

• 首先对MSCs与对照组进行比较。对于ACR20、ACR50和ACR70结果，MSCs在1周至3个月均未显著优于对照组（图3a、b、c）。 
• 对于DAS结果，与对照组相比，MSC治疗在第2个月和第3个月显著降低了DAS28评分（图3d）。

实验室检查结果显示：

• 研究期间间充质干细胞未能显著降低抗CCP、ESR和CRP水平 （图4a-c）。
• 一项研究表明，结果的异质性是由于干细胞治疗后患者的干扰素-γ（IFNγ）水平不同。该因素也指导了间充质干细胞和IFNγ的联合策略。发现间充质干细胞在第1个月和第6个月显著降低RF水平 （图4d）。

MSCs_CCP是指那些被设计用来研究或治疗与瓜氨酸化（CCP）相关的自身免疫反应的MSCs

MSCs_CCP_TAN是指某种特定类型的细胞或条件下的MSCs

MSCs_IA是指的是通过关节内注射给药的MSCs

在网络荟萃分析中，纳入了间充质干细胞（MSCs）、间充质干细胞联合干扰素-γ（MSCs_IFN）、MSCs_CCP、MSCs_CCP_TAN和MSCs_IA的策略，并在一系列时间点进行分析。

• 对于ACR20，MSC_IFN明显优于对照组，在第1个月排名最高，在第 3个月，MSC_IFN、MSC_CCP和 MSC_CCP_TAN明显优于对照治疗，且MSC_CCP排名最高（图5a）。
• 对于ACR50，第1个月时MSC_IFN与对照组相比具有明显优势，且排名最高（图5b）。
• 对于ACR70，第3个月时MSCs与对照组相比无明显优势，IFN-MSCs排名最高（图5c）。

对于DAS，根据传统的荟萃分析：

• 发现第2、3个月的MSC以及第1、3个月的MSC_IFN对比对照组有显著优势。（图5d）
• 基于频率的DAS<3.2结果中，MSC_IFN在第1、3个月优于对照组，DAS<2.6结果无显著差异。（图5e-f）
• 在HAQ、抗CCP、ESR和CRP结果中，随访时间点虽无统计学显著差异，但MSCs和IFN – MSCs对比对照组有有效的趋势。（图6a-c）

RF是指“类风湿因子”（Rheumatoid Factor），这是一种自身抗体，主要针对人体内的IgG抗体的Fc片段。

对于RF，传统的荟萃分析显示：

• MSCs在第1个月和第6个月显著优于对照组。
• MSC_IFN在随访第1个月至第12个月的时间点均显著优于对照治疗（图6d）。

讨论

1. 治疗效果分析
   • 本篇文章通过传统和网络荟萃分析细胞治疗类风湿性关节炎的潜力，结果显示MSC治疗可降低特定时间的DAS评分和RF水平，减轻疾病活动性。MSC_IFN对增加ACR相关人群、降低DAS评分和长期降低RF水平有显著作用，MSC_CCP和MSC_CCP_TAN在第3个月ACR20结果上有优势，MSCs与IFNγ联合应用效果更明显。
2. 作用机制
   • MSCs可调节免疫细胞，单独使用无明显治疗优势，与高水平IFNγ结合可达到理想治疗效果，IFNγ预处理MSCs可提高其免疫抑制能力，二者有协同和扩增作用调控免疫细胞并产生炎症抑制因子。
   • 对细胞治疗有反应患者体内的某些miRNA能抑制TGFβ – SMAD2/3通路，IFNγ也能通过STAT1抑制该通路，这是IFNγ提高MSC反应不佳患者治疗效果的原因之一。
3. 其他物质对RA的影响
   • 鹿茸、黄瓜多肽、丹参酮IIA可通过降低TNF – α水平改善RA症状，但对于CCP和TAN联合MSCs对RA的影响还需更多研究。
4. MSC注射方式及相关细胞的影响
   • 荟萃分析显示MSC不适合关节内注射，因为其与RA患者关节中的成纤维细胞样滑膜细胞特性相似且其多潜能和再生能力在关节腔内受抑制。排除了CSF和造血干细胞干预研究，因为其在RA模型中有不良影响，G – CSF和GM – CSF的拮抗作用可用于治疗RA。

结论

综上所述，间充质干细胞可在短期内缓解RA患者的DAS，降低RF水平。间充质干细胞联合干扰素-γ治疗效果更为明显，可显著改善ACR20、ACR50、DAS<3.2的结果，降低DAS和RF水平。

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参考资料：

Nie, Da-Qing¹; Yan, Gui-Xiu²; Wang, Zheng-Yi³; Yan, Xue⁴; Yu, Gui-Mei¹; Gao, Jin-Liang¹; Liu, Di¹; Li, Hong-Bo⁴. Combination treatment with interferon-γ may be a potential strategy to improve the efficacy of cytotherapy for rheumatoid arthritis: A network meta-analysis. Journal of Research in Medical Sciences 29(1):29, May 2024. | DOI: 10.4103/jrms.jrms_697_21

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