靶向修复大脑：移植人类干细胞衍生的A10神经元，为治疗抑郁症提供新策略

2025年8月11日，中国科学院神经科学研究所联合优力生物等研究机构在顶级期刊《细胞·干细胞》（Cell Stem Cell）上发表了一项里程碑“人类干细胞来源的A10多巴胺能神经元特异性整合到小鼠神经回路中并改善抑郁样行为”的研究，并被选为封面文章[1]。

该研究首次证明，移植干细胞来源的特定亚型神经元能够精准修复大脑受损的神经环路，从而有效改善抑郁样行为，为精神疾病的细胞治疗带来了革命性的突破。

一、抑郁症的治疗困境与A10神经元的希望

抑郁症是21世纪最常见的精神障碍之一，预计到2030年将成为全球疾病负担的三大原因之一。尽管现有抗抑郁药物在临床上得到广泛应用，但仍约有三分之一的患者属于难治性抑郁症（TRD），对所有药物治疗反应不佳。

患者表现出的核心症状，如快感缺乏、动机不足和焦虑，与大脑中一类特定的多巴胺能神经元——A10亚型神经元——的功能紊乱密切相关。这些神经元主要位于腹侧被盖区（VTA），负责调控大脑的奖赏、动机和情绪回路。

然而，长期以来，领域内面临两大挑战：第一，如何从人类多能干细胞（hPSC）中高效、特异地规模化生产A10神经元？第二，移植后的神经元能否在复杂的大脑中找到正确的“位置”并成功“上岗”，实现功能整合？本研究正是对这两个关键问题的有力回答。

二、方法突破：高效生成A10神经元的“GAD”配方

研究团队的首要任务是建立一种高效、稳定的分化方案，以获得高纯度的A10样多巴胺能神经元。

该过程的核心是一个多阶段分化方案，并在一个特定的时间窗口使用关键的因子组合进行干预。其巧妙的策略在于：A9和A10亚型神经元拥有共同的早期发育路径，因此研究保留了产生mDA祖细胞的既定早期方案（图1A）。

关键的区别在于分化中后期。研究发现，在特定的“第V阶段” ，使用由胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、抗坏血酸（AA）和γ-分泌酶抑制剂DAPT组成的“GAD” 混合物进行处理一周，是诱导A10亚型特化的最优窗口，能最高效地产生共表达酪氨酸羟化酶（TH）和钙结合蛋白（CALB1）的A10样神经元。

实验证实，这种“GAD”组合对于生成A10样神经元是必要且充分的。去除其中任何一种因子都会显著损害A10神经元的产生，而必须三者同时使用才有效。最终生成的细胞绝大多数表达中脑多巴胺能神经元的标志性转录因子（如OTX2, EN1, FOXA2），并表现出正确的电生理特性，证明了其真实的细胞身份。

三、 核心发现：A10神经元内在的“GPS”导航能力

在成功获得高纯度的A10样神经元后，下一个关键问题是：这些在体外制造的细胞，移植后能否在体内找到正确的“工作岗位”？

为了验证这一点，研究团队进行了精妙的移植实验。他们发现，无论将hPSC衍生的A10多巴胺能神经元移植到小鼠腹侧被盖区（VTA，原位移植）还是伏隔核（NAc，异位移植），这些细胞都展现出了一种惊人的内在本能：它们能够精准地投射至内源性A10神经元的所有天然靶脑区，并特异性地整合到宿主的神经环路中，与宿主神经元形成功能连接（图2A）。

该结果表明，A10多巴胺能神经元具有显著的亚型特异性和与生俱来的精准环路整合能力，就像脑中自带了一套精密的“GPS导航系统”，确保它们能够重建功能失调的中脑边缘多巴胺通路。

四、功能验证：精准激活移植神经元，逆转抑郁行为

细胞成功整合后，最令人振奋的问题是：它们是否能功能性地改善疾病行为？为了回答这个问题，研究团队运用了先进的化学遗传学技术。

他们通过CRISPR/Cas9技术构建了一种特殊的干细胞系，能够选择性地在移植的A10神经元中表达一种可被药物CNO激活的受体（hM3Dq）。这使得研究人员可以在特定时间，精准地“开启”这些移植神经元的活动（图3A）。

在行为学层面，结果非常显著：

• 在高架十字迷宫实验中，激活移植到伏隔核的A10神经元，小鼠立刻表现出明显的抗焦虑样行为。

• 在慢性应激诱导的抑郁模型中，激活这些神经元能显著改善抑郁样行为：恢复蔗糖偏好（逆转快感缺乏） 并大幅减少在强迫游泳和悬尾实验中的不动时间（减轻行为绝望）。

机制探究揭示了行为改善背后的原因：通过体内微透析技术，研究人员证实，激活移植的神经元能显著提升伏隔核区域的多巴胺水平。这直接证明了移植的神经元不仅结构上整合了，更能功能性地释放神经递质，从而调控行为。多巴胺水平的恢复，正是其发挥治疗作用的关键分子机制。

五、 总结与展望：迈向精神疾病的精准细胞治疗

本研究首次证明，移植hPSC衍生的特定神经元亚型（A10） 可以精准重建该神经环路，并有效改善模型小鼠的行为异常。

这项工作的意义远不止于抑郁症。它提供了一个强大的“概念验证”：即通过细胞移植来专门重建某一条功能失调的神经回路，从而实现对复杂精神疾病的精准治疗。

这为未来干细胞治疗抑郁症、成瘾、双相情感障碍等与多巴胺系统相关的疾病，开辟了一种全新的、充满希望的细胞治疗思路。

参考资料：

[1]:https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00264-4

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