炎症、神经递质和神经元凋亡是重度抑郁症 (MDD) 进展的关键因素。先前的研究表明，间充质干细胞 (MSC) 对神经炎症和神经保护具有积极作用。

从基础到临床试验：间充质干细胞能通过缓解神经炎症改善慢性应激引起的抑郁和焦虑

近期，“Journal of Neuroimmune Pharmacology”发表了一篇“人脐带间充质干细胞通过缓解神经炎症改善慢性不可预测的轻度应激引起的抑郁和焦虑”的研究文章[1]。

初步的研究结果表明：MSCs可以缓解神经炎症，抑制中枢神经系统小胶质细胞的活化，从而防止神经元凋亡。hUC-MSCs还可以提高5-HT、DA和BDNF的水平，从而有助于缓解抑郁和焦虑行为。

抑郁症介绍

重度抑郁症 (MDD) 是一种复杂且异质性的神经退行性疾病，其特征是情绪、精神运动和认知障碍。据估计，MDD影响全球超过3.5亿人，每年有超过70万人死于自杀，是全球致残的主要原因。单胺类抗抑郁药的缺陷，包括耐药性和起效延迟，凸显了开发新型抗抑郁药物的迫切需求。

神经炎症：解析抑郁症病理机制的新维度与治疗靶向策略

现有研究显示，单胺类神经递质（如5-HT和DA）在脑区奖赏预测功能中的特异性作用，但其抗抑郁疗效延迟提示MDD存在其他机制。

近年发现神经炎症在MDD病理中起关键作用，临床证据显示干扰素治疗可诱发抑郁，MDD患者外周炎症因子水平显著升高，且炎症水平与奖赏系统功能障碍程度相关。神经炎症通过激活小胶质细胞破坏血脑屏障，形成炎症增强-单胺合成受阻-神经营养信号受损的恶性循环，最终导致神经元功能异常。

神经炎症机制不仅解释了传统单胺假说的局限性，更揭示了MDD的多维度病理特征。从外周炎症因子水平异常到中枢神经炎症级联反应，从血脑屏障损伤到神经元功能障碍，这一系统性病理过程为MDD治疗提供了新方向——靶向抑制神经炎症可能成为改善抑郁症状的有效策略。

人脐带间充质干细胞治疗抑郁症的生物分布、作用机制及临床研究进展

间充质干细胞是一种多能干细胞，来源广泛、具有自我更新和分化能力，免疫原性低，伦理问题较少。MSCs因其归巢能力、免疫调节特性和旁分泌作用，具有治疗神经退行性疾病的潜力。

大量临床前研究表明，hUC-MSCs可以通过调节C3a-C3aR信号转导来改变小胶质细胞极化，从而抑制海马 (Hip) 中IL-1β和TNF-α的水平，改善慢性不可预测性温和应激模型 (CUMS) 引起的抑郁症。hUC-MSCs调节小胶质细胞活化以减少神经炎症和修复神经结构，改善抑郁样和焦虑样行为。

本文章总结了人脐带间充质干细胞 (hUC-MSC) 在CUMS小鼠模型中的疗效和治疗机制。目前很少有研究表明间充质干细胞 (MSC) 定位于重度抑郁症 (MDD) 动物的脑部。因此，我们旨在评估hUC-MSC的生物分布，以阐明hUC-MSC参与治疗MDD的机制。另外，阐述了近些年干细胞在治疗抑郁症方面的临床研究进展。

方法：为此，我们将人脐带间充质干细胞 (hUC-MSC) 注入慢性不可预测性轻度应激模型 (CUMS) 小鼠体内，以评估其对炎症、神经递质、小胶质细胞、神经元活化和神经元凋亡的影响。利用CM-Dil标记的hUC-MSC检测hUC-MSC在脑内的分布。

人脐带间充质干细胞治疗抑郁症大鼠模型的结果

hUC-MSCs改善CUMS诱发的抑郁和焦虑样行为

实验通过慢性应激（CUMS）小鼠模型评估人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）的抗抑郁及抗焦虑效果。研究发现，hUC-MSCs能剂量依赖性地逆转CUMS诱导的体重下降，其中最高剂量组（2×10⁶细胞/小鼠）效果最显著，且优于传统抗抑郁药氟西汀（Flu）（图1）。

A实验时间线示意图。B实验期间测量体重。C 测量了hUC-MSCs在蔗糖偏好测试 (SPT)、( D )悬尾测试 (TST)、(E) 距离、(F) 平均速度和 (G)开放场测试(OFT) 图形表示中的效果。

在行为学测试中，hUC-MSCs显著改善抑郁相关症状：糖水消耗测试显示高剂量组快感缺失缓解优于Flu组；悬尾实验表明其缩短不动时间的效果与Flu相当；开野实验进一步揭示，hUC-MSCs（尤其是高剂量组）在提升运动活力和缓解焦虑方面显著优于Flu，且效果与剂量正相关。

研究从多维度验证hUC-MSCs对CUMS模型的行为改善作用，揭示了其剂量依赖性的治疗特性。相较于Flu，hUC-MSCs不仅更有效恢复应激导致的生理指标异常（如体重），还在核心抑郁症状（快感缺失、行为绝望）和焦虑样行为中表现出优势。

这一发现提示，hUC-MSCs可能通过多重机制协同作用，为开发基于干细胞的抑郁症治疗策略提供了实验依据，尤其强调剂量优化在临床应用中的重要性。

hUC-MSCs减轻MDD小鼠的神经元损伤

本研究通过检测CUMS抑郁模型小鼠多个脑区（海马、前额叶皮层、基底外侧杏仁核及中缝背核）的神经元凋亡标志物（TUNEL及Cleaved Caspase-3/NeuN），发现hUC-MSCs能显著减少凋亡细胞数量，缓解神经元损伤（图2）。

其中，高剂量hUC-MSCs（2×10⁶细胞/小鼠）在逆转海马、前额叶皮层和杏仁核损伤方面效果最优，且部分脑区（如中缝背核）的治疗效果显著优于传统药物氟西汀。

实验证实，hUC-MSCs的神经保护作用具有剂量依赖性，其通过抑制神经元凋亡通路，为抑郁症的细胞治疗提供了重要证据。

hUC-MSCs修复CUMS小鼠神经元活动异常

即刻早期基因c-Fos表达是神经科学中表征脑功能活动的标志物。抑郁症（MDD）小鼠脑区c-Fos表达升高提示神经元活动异常激活。

本研究通过检测神经元活动标志物c-Fos表达，发现hUC-MSCs能有效逆转CUMS小鼠海马、前额叶皮层、中缝背核及基底外侧杏仁核的神经元活动异常（图3）。高剂量hUC-MSCs（2×10⁶细胞/小鼠）在降低c-Fos表达方面显著优于传统抗抑郁药氟西汀（除前额叶皮层外），提示其通过调控多脑区神经元功能亢进发挥治疗作用。

实验证实，hUC-MSCs通过修复神经元活动异常改善抑郁表型，进一步阐明其抗抑郁机制与神经元功能稳态调节密切相关。

hUC-MSCs调节CUMS小鼠的神经递质和脑源性神经营养因子 (BDNF) 水平

本研究揭示了hUC-MSCs对CUMS小鼠神经递质系统的调节作用。CUMS模型导致海马、前额叶皮层等脑区及血清中5-HT和DA水平显著下降，而hUC-MSCs治疗（尤其是1×10⁶和2×10⁶细胞/小鼠剂量组）能剂量依赖性地逆转这一趋势，其效果在多数脑区优于传统抗抑郁药氟西汀（Flu）。

例如，在PFC中剂量hUC-MSCs组的DA水平提升显著强于Flu组，表明hUC-MSCs可能通过更高效的神经递质稳态重建发挥治疗优势（图4）。

除神经递质外，hUC-MSCs还显著提升CUMS小鼠脑区及血清中的BDNF水平，但其效果与Flu组无显著差异，提示BDNF上调可能是hUC-MSCs与Flu共有的抗抑郁机制之一。

综合神经递质与BDNF的协同调控作用，hUC-MSCs通过多靶点修复突触可塑性障碍，为解释其抗抑郁疗效提供了分子层面的证据。研究进一步支持hUC-MSCs作为抑郁症细胞疗法的潜力，并强调剂量优化对其临床转化的重要性。

hUC-MSCs调控中枢神经系统炎症水平并抑制小胶质细胞激活

研究证实，CUMS小鼠脑区及外周炎症因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）水平显著升高，而hUC-MSCs治疗可剂量依赖性地抑制炎症反应，其中高剂量组（2×10⁶细胞/小鼠）效果与氟西汀（Flu）相当。

值得注意的是，hUC-MSCs的抗炎作用在低、中剂量组即已显现，且高剂量组对炎症因子的调控未表现出与Flu的显著差异（图5），提示其抗炎效能接近或达到传统药物水平。

进一步分析小胶质细胞激活状态发现，hUC-MSCs显著抑制CUMS诱导的Hip和PFC中IBA1+细胞数量增加，且高剂量组效果显著优于Flu组，凸显其独特的神经免疫调节优势。

机制上，hUC-MSCs通过双重路径——降低促炎细胞因子水平与抑制小胶质细胞过度激活——协同减轻神经炎症，为解释其抗抑郁作用提供了免疫微环境层面的证据。研究强调，hUC-MSCs的剂量依赖性效应为其临床应用的精准化治疗策略提供了重要依据。

hUC-MSCs穿透血脑屏障并改善CUMS小鼠BBB通透性

研究证实，CUMS小鼠BBB通透性显著增加（表现为EB外渗增多），而hUC-MSCs治疗可有效减少EB渗漏，其效果优于传统药物氟西汀（Flu）（图6）。通过荧光标记技术进一步发现，hUC-MSCs能够穿过受损BBB并定位于海马、前额叶皮层等关键脑区，提示其具有直接作用于中枢神经系统的能力。

机制研究表明，hUC-MSCs通过分泌sTNFR1（抑制炎症信号）和HGF（促进血管修复）双重途径修复BBB结构完整性。这一发现不仅解释了hUC-MSCs降低BBB通透性的分子基础，还揭示了其通过调控神经血管单元功能实现抗抑郁作用的潜在机制，为基于干细胞的BBB靶向治疗策略提供了新依据。

讨论：研究表明，炎性细胞因子在神经细胞信号通路和神经内分泌系统功能中发挥着关键作用。我们的研究结果表明，hUC-MSC能够穿透CUMS小鼠的大脑，同时保持血脑屏障 (BBB) 的完整性。此外，我们的研究还揭示，hUC-MSC能够抑制小胶质细胞活化，从而减少神经炎症并增加神经递质，这有助于减少神经元凋亡并维持正常的神经元活动。

因此，hUC-MSC能够有效改善CUMS引起的抑郁症。我们的研究为hUC-MSC治疗重度抑郁症 (MDD) 的机制提供了新的见解，并支持其作为一种可行且有前景的 MDD 治疗策略的潜力。

除此之外，近些年干细胞治疗抑郁症的临床研究进展有哪些？

2016年，“实验生物学和医学公报”报道了一项“脐带血细胞对难治性抑郁症患者的疗效”的临床研究结果。

初步表明：科研人员（我们）研究了脐带血细胞在女性难治性抑郁状态治疗中的疗效。我们注射了2.5亿个浓缩脐带血细胞（注射4次，间隔1周）。对照组接受安慰剂。两组患者均观察到抑郁症状减少，低心境障碍严重程度降低。输注细胞浓缩物有助于延迟治疗耐药性的纠正，并将抑郁症严重程度降至中度。

在主要组中，我们在认知领域观察到了显著、持久且长期的积极动态。脐带血细胞浓缩物的治疗潜力可用于克服抑郁症患者形成的治疗耐药性。

目前，我已经在Clintrial.gov平台上找到了三项干细胞治疗抑郁症的临床试验，旨在评估干细胞和外泌体用于治疗抑郁症的安全性、有效性和耐受性。

第一项：2019年，澳大利亚国立大学进行了一项异基因人类间充质干细胞（hMSCs）输注治疗难治性抑郁症患者的临床试验。

ClinicalTrials.gov ID：NCT02675556

研究的目的：旨在评估异基因人类间充质干细胞输注与安慰剂相比对难治性抑郁症患者的安全性和潜在疗效。

目前临床试验最新动态：截止2025年5月，ClinicalTrials.gov显示临床终止。主要原因为招募和筹资困难。

第二项：2024年，美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心开展了一项辅助性异基因间充质干细胞治疗难治性双相抑郁的临床研究。

ClinicalTrials.gov ID：NCT03522545

研究的目的：研究人员的总体目标是评估从血源性骨髓分离的同种异体骨髓衍生的多能间充质基质细胞 (MSC) 对治疗难治性双相抑郁症患者 (TRBD) 的治疗效果和耐受性。

目前临床试验最新动态：招募临床患者当中。

第三项：2025年，美国德克萨斯大学里奥格兰德河谷分校进行了一项同种异体人间充质干细胞输注与安慰剂在酒精使用障碍和重度抑郁症中的疗效对比的临床研究。

ClinicalTrials.gov ID：NCT03265808

研究目的：本研究的目的是考察干细胞治疗酒精使用障碍和重度抑郁症 (AUD-MD) 患者的安全性。

目前临床试验最新动态：正在进行中，但是未发布相关结果，不招募患者。

写在最后：干细胞治疗抑郁症凭借其多靶点调控优势（抗炎、神经再生、BBB修复），为难治性患者提供了突破传统单胺假说的新希望。

尽管临床转化仍面临安全性验证、标准化生产及机制解析等挑战，随着技术革新与跨学科协作，干细胞疗法有望在未来十年内成为抑郁症治疗的重要支柱。

正如项鹏教授所言：“从肺-脑轴到代谢微环境，干细胞研究的每一次突破都在重塑我们对抑郁症复杂病理的认知，并为治愈带来更多可能。”

未来的研究需在严谨的临床验证与机制探索中稳步推进，最终将这一“生命工程师”的潜力转化为患者切实的福音。

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文章来源：[1]：Liu, G., Miao, L., Niu, H. et al. Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Ameliorated Chronic Unpredictable Mild Stress-Induced Depression and Anxiety by Alleviating Neuroinflammation. J Neuroimmune Pharmacol 20, 45 (2025). https://doi.org/10.1007/s11481-025-10198-2