从浙大二院的文献看神经干细胞移植，如何改写衰老与神经退行性疾病的未来

众所周知，随着年龄的增长，神经干细胞 (NSC) 会发生与年龄相关的变化，包括代谢异常、蛋白质稳态失衡、线粒体功能障碍、遗传稳定性降低，更明显的是增殖和分化能力下降。这些变化可能导致与年龄相关的神经退行性疾病的发展，如阿尔茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD)。在这些情况下，疾病特异性病理变化可能与与年龄相关的NSC改变相互作用，导致神经发生受损，从而进一步导致认知、情绪和运动能力下降。

基于这些变化，针对神经发生的潜在疗法和基于干细胞的疗法可能会恢复NSC的功能并替换退化的神经元，旨在改善这些神经退行性疾病中的功能衰退。

从浙大二院的文献看神经干细胞移植，如何改写衰老与神经退行性疾病的未来

近期，浙大二院在国际知名期刊杂志“Ageing and Neurodegenerative Diseases”（衰老与神经退行性疾病）发表了一篇“Advances in neural stem cells in aging and age-related neurodegenerative diseases”（神经干细胞在衰老及年龄相关神经退行性疾病中的研究进展）的文献综述。

先前研究表明干细胞疗法（包括干细胞移植和干细胞分泌体疗法）在神经退行性疾病治疗中显示出巨大潜力，本篇文章旨在深度解析神经干细胞在衰老过程中的动态变化，以及其在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病中的潜在治疗作用。

背景及意义

干细胞，作为生命微观世界里的神奇 “种子”，在人体多种组织类型，从柔软的皮肤到复杂的肝脏，乃至最为神秘的大脑的发育、更新与再生进程中，都扮演着无可替代的关键角色。

不过，干细胞家族内部并非整齐划一。不同类型的干细胞，在自我更新能力与分化潜力上，存在着显著的差异。其中，神经干细胞（NSC）就显得尤为特别。与皮肤、肝脏等组织中活跃的干细胞不同，神经干细胞通常处于相对静止的状态，就像安静沉睡的 “睡美人”，在正常条件下极少分裂，甚至长时间不分裂 。

曾经，神经发生仅存在于早期发育阶段是主流观点。然而，科学的探索总是不断打破固有认知。越来越多的证据表明，神经发生其实会持续到成年期，尽管其发生的速度相较于早期发育阶段大幅降低，并且仅局限于特定的大脑区域。在这些特定区域中，神经干细胞默默发挥着作用。它们在原位分裂，为海马齿状回（DG）的颗粒下区（SGZ）和侧脑室的脑室下区（SVZ）带来新的神经元。

随年龄增长，神经干细胞积累损伤，数量与功能下降，包括代谢、线粒体功能等改变及增殖分化减少。深入研究其年龄相关变化机制，或为神经退行性疾病提供新治疗靶点。

在此，我们将神经干细胞研究领域的最新进展分为两个部分进行总结。

• 第一部分 “健康老龄化中神经发生与神经干细胞变化的调控”，主要探讨了在健康老龄化进程里，成体神经发生以及神经干细胞所发生变化的调控机制。
• 第二部分 “衰老与年龄相关神经退行性疾病中的衰老和神经干细胞”，着重阐述了与年龄增长以及疾病相关联的神经干细胞变化情况，同时还涵盖了针对阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和亨廷顿病（HD）等神经退行性疾病，以NSC为核心的潜在治疗方法。

期望通过这样的总结，能够为后续关于神经干细胞的机制研究以及临床治疗的进一步发展，提供全新的思路与深刻的见解。

健康衰老过程中神经发生和神经干细胞变化的调控

一、成年神经发生的调控机制

内在调控因素：

• 转录因子（如ZEB1、KLF9、BCL6）调控干细胞增殖分化
• 细胞周期调控蛋白（周期素/CDK/Rb蛋白）控制神经干细胞退出细胞周期
• 表观遗传修饰（DNA甲基化/组蛋白修饰）通过基因沉默影响神经发生

外在调控网络：

• 微环境影响：神经递质（5-HT/多巴胺/乙酰胆碱）、生长因子（BDNF/VEGF）、激素（性激素/皮质醇）
• 外部环境因素：咖啡因/肠道菌群/运动/环境刺激促进神经发生
• 病理状态抑制：慢性压力/抑郁症/神经退行性疾病（AD/PD）

神经回路调控：

• 海马依赖性学习任务通过长时程增强促进新生神经元整合
• 下丘脑等脑区神经元活动可远程调控海马神经发生

二、神经干细胞与健康老龄化

衰老相关退行特征：

• 增殖能力下降：静止期延长/自我更新受损
• 分化失衡：星形胶质细胞分化倾向增加
• 代谢异常：线粒体功能障碍/氧化应激累积

分子层面改变：

• 表观遗传失调：启动子可及性降低/神经发生关键基因沉默
• 蛋白质稳态破坏：自噬功能受损导致异常蛋白聚集
• 微环境恶化：神经营养因子减少/慢性神经炎症加剧

功能衰退后果：

• 新生神经元整合能力下降（突触传递异常/突触丢失）
• 损伤修复响应能力减弱

此外，脑中的NSC功能和神经发生受到严格调控。衰老的NSC具有增殖减少、分化不平衡、表观遗传变化、代谢改变和微环境神经炎症等特点。这些变化导致神经发生减少，从而影响学习、记忆、情绪调节以及脑损伤或患病后的细胞修复和补充（图1）。了解这些机制对于制定干预措施以减轻神经退行性疾病的功能衰退至关重要。

神经发生的调节包括内在因素（转录因子、细胞周期调节剂、表观遗传修饰）、外在因素（神经递质、神经营养和生长因子、激素、神经炎症和其他外部因素）、神经回路活动和病理状况。在衰老过程中，NSC表现出增殖减少、分化不平衡（有利于神经胶质生成并阻止神经发生）、与年龄相关的表观遗传修饰、利基信号改变（支持因素减少和慢性炎症）、蛋白质稳态和自噬改变以及对损伤和疾病的反应下降。

三、干预策略与研究前沿

新型检测技术：

• CRISPR-Cas9结合谱系追踪实现干细胞动态可视化
• 单细胞测序解析衰老微环境异质性

再生医学策略：

• 饮食/运动干预调节代谢-免疫轴
• 微生物组移植改善神经营养微环境
• 部分重编程技术逆转细胞衰老表型

基因编辑应用：

• 靶向修正AD相关APP基因突变
• 导入神经营养因子基因增强再生能力
• 当前挑战：脱靶效应/伦理问题待解决

年龄相关神经退行性疾病中的神经干细胞（NSCs）变化

在与年龄相关的神经退行性疾病中，NSC随年龄的变化可能与这些疾病中的不同病理变化相互作用或受其影响。更好地了解疾病状态下NSC的变化、其机制以及潜在疗法的优缺点将有利于治疗这些疾病。

目前有针对神经发生的药物和非药物干预措施，以及基于干细胞的疗法。目前基于干细胞的疗法包括细胞移植、干细胞分泌组疗法和干细胞基因编辑。

干细胞移植治疗：

细胞移植是将干细胞或分化细胞移植到脑内，直接替代受损的神经元或神经胶质细胞。近年来，干细胞移植治疗神经退行性疾病取得了巨大进展，正在成为最有前途的治疗方法之一。

首先，干细胞移植根据细胞来源可分为两类：

• 同种异体移植：胎儿多能胚胎干细胞（ESCs）为主，但面临供体稀缺、免疫排斥及伦理争议。
• 自体移植：诱导多能干细胞（iPSCs）可降低免疫风险，但体外扩增可能改变细胞免疫原性。

输送方式：

• 其次，干细胞移植的给药方式主要依靠直接注射。脑内或神经内注射靶向性强，但有神经并发症或神经损伤的风险；鞘内或脑室内注射虽然可以直接进入脑脊液，但存在细胞滞留和脱靶效应的问题。此外，可采用微创手术减少损伤。鼻腔给药干细胞是非侵入性的，但吸收率不稳定。

安全性评估：

• 第三，干细胞移植的安全性和有效性评估在临床试验中具有重要意义。
• 手术后立即密切监测死亡和其他急性严重并发症，并在12个月或更长时间内持续检查致瘤性和不良分布等慢性并发症。使用特异性示踪剂的成像技术评估移植后细胞的存活率和功能。可以通过临床量表和认知或运动功能测量以及一系列影像学和液体生物标志物检查来评估治疗的长期疗效。

干细胞分泌组治疗：

• 干细胞分泌体疗法利用神经干细胞分泌的各种生物活性分子，如生长因子、细胞因子和细胞外囊泡，促进神经修复、再生、抗炎，增强血脑屏障功能。
• 挑战：活性分子提取困难、剂量标准化难、分泌物稳定性差导致疗效波动。

干细胞基因编辑治疗：

• 干细胞基因编辑是指干细胞治疗与基因编辑技术的结合，如上文所述，可将特定基因引入NSC，使其在移植后表达治疗性蛋白或因子，从而提高治疗的精准度或降低免疫攻击的可能性。

在下一部分中，我们将详细讨论神经干细胞在针对与年龄相关的神经退行性疾病的神经发生的潜在治疗方法。

神经干细胞移植治疗阿尔茨海默病

AD是老年人群中最常见的一种痴呆症，临床表现为进行性认知衰退和行为异常，病理特征为β淀粉样蛋白（淀粉样β）斑块、过度磷酸化的tau神经原纤维缠结和神经元丢失。

一、阿尔茨海默病（AD）的病理特征

临床与病理标志：

• 进行性认知衰退与行为异常
• 脑内β淀粉样蛋白（Aβ）斑块、过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结、神经元大量丢失

神经发生的衰退：

• 海马神经发生随年龄显著下降（早于Aβ斑块或tau缠结出现）
• 神经母细胞（DCX+/PCNA+）数量减少，新生神经元成熟受阻
• 神经干细胞（NSCs）分化失衡：偏向胶质细胞生成而非神经元生成

二、AD病理机制与神经发生的关联

Aβ毒性作用：

• 通过下调miR-132抑制神经前体细胞增殖与分化
• APP/γ-分泌酶系统异常促进胶质分化（如早老素1突变通过Notch信号缺陷导致神经发生过早终止）

Tau蛋白病理：

• 过度磷酸化tau在GABA能中间神经元积累→局部神经网络过度激活→神经发生缺陷与星形胶质增生
• Tau缺失或抗聚集突变可促进神经发生

神经炎症：

• Aβ/tau激活胶质细胞→促炎因子（IL-1β、IL-6）释放→抑制神经发生的各阶段（增殖/分化/突触形成）
• 外周炎症（如新冠病毒感染）亦可损害海马神经发生

表观遗传异常：

• AD患者海马DNA甲基化模式改变（涉及神经发育相关基因）
• 类器官模型中胎儿期组蛋白标记区域5-羟甲基胞嘧啶显著变化

微环境恶化：

• 神经营养因子（BDNF/IGF-2/TGF-β）水平失调
• 血管功能障碍（内皮异常/血浆成分改变）加剧神经发生抑制

三、靶向神经发生的AD治疗策略

药物干预：

• Aβ靶向：γ-分泌酶调节剂（CHF5074）恢复神经发生
• 抗炎：NLRP3抑制剂（JC124）减少小胶质激活
• 营养支持：姜黄素（激活Wnt/BDNF）、维生素D、Ω-3脂肪酸

非药物干预：

• 运动疗法：通过释放组织蛋白酶B/鸢尾素等提升BDNF，血浆移植实验显示认知改善
• 光生物调节：促进CD4+ T细胞释放IFN-γ/IL-10调控神经发生
• 光遗传刺激：激活下丘脑乳头体上核增强海马神经发生

神经干细胞移植

• NSC移植已被用于补充海马中减少的NSC库，以改善AD中的认知障碍。旨在改善微环境或采用不同给药方法的治疗方法，如药理学抑制天冬酰胺内肽酶、纳米材料制剂和鼻内移植，可用于提高NSC移植的疗效。
• 国内外临床研究：干细胞治疗阿尔茨海默病患者症状具有积极作用
• 分泌组治疗：NSC来源细胞外囊泡（含抗炎/神经营养因子）作为“无细胞疗法”，这些细胞外囊泡中的RNA和蛋白质具有抗凋亡、抗氧化、抗炎和神经发生特性，可能增强海马神经发生，减轻Aβ积累，防止突触丢失，改善AD大脑的认知功能。

其他针对神经干细胞的年轻化策略也应用于阿尔茨海默病（AD）的治疗。例如，达沙替尼和槲皮素，这两种经美国食品药品监督管理局批准的 “衰老细胞裂解剂” 组成的合剂，据报道可用于选择性清除与β- 淀粉样蛋白（Aβ）相关的衰老少突胶质前体细胞，减轻神经炎症和Aβ 负担，并最终改善AD小鼠的认知缺陷。图2展示了AD中神经干细胞的年龄相关变化、针对神经干细胞的潜在疗法及其优缺点。

药理学（针对Aβ和tau、神经炎症和改善微环境信号的药物）、非药物干预（运动、光生物调节、光遗传刺激）和基于干细胞的疗法显示出改善AD神经发生的潜力。

神经干细胞移植治疗帕金森病

帕金森病的临床特征是帕金森病运动症状，包括运动迟缓、肌肉僵硬、静止性震颤、姿势和步态障碍，以及非运动症状，例如嗅觉功能障碍、认知障碍、精神症状、睡眠障碍等。

帕金森病的临床症状：

• 运动症状：运动迟缓、肌肉强直、静止性震颤、姿势和步态障碍。
• 非运动症状：嗅觉功能障碍、认知障碍、精神症状、睡眠障碍等。

帕金森病的神经发生相关情况：部分研究表明患者及啮齿动物模型大脑存在成体神经发生失调，也有研究称神经干细胞增殖无变化。患者大脑特定细胞密度增加、形态异常且新生神经元成熟有缺陷。不同脑区神经发生缺陷可能与非运动症状相关。

帕金森的发病机制：

• 多巴胺信号缺陷与α-突触核蛋白毒性：黑质致密部多巴胺能神经元缺失，多巴胺信号对神经发生重要，其缺陷减少神经干细胞增殖；α-突触核蛋白异常聚集，影响细胞过程、神经元分化及存活，还影响嗅觉系统神经发生。
• 遗传因素：SNCA、LRRK2、Parkin、PINK1等基因是发病遗传风险因素，影响突触、线粒体功能及神经发生，如LRRK2-G2019S突变、Parkin 基因敲除、PINK1缺陷各有相应不良影响。
• 神经炎症：与发病机制有关，错误折叠的α-突触核蛋白激活小胶质细胞引发炎症。同时，炎症在调节神经发生和多巴胺能分化中起关键作用。
• 生态位信号受损：接触农药等环境因素是风险因素，影响神经发生；循环激素如未酰化胃饥饿素可调节神经发生，且在帕金森病痴呆患者中水平失调。

针对帕金森病神经发生的潜在疗法

• 药物治疗：调节多巴胺能系统、激素信号或提供神经保护作用的药物增强神经发生，如多巴胺D2/D3受体激动剂、合成雌激素相关受体γ配体、胰高血糖素样肽1、神经节苷脂GD3和GM1、富含miR-124-3p的小细胞外囊泡等。
• 非药物干预：运动、环境富集（体育锻炼、认知刺激、社交互动）、电针等调节神经发生。

干细胞移植在帕金森病（PD）治疗中的应用

间充质干细胞疗法：缺氧预处理的嗅黏膜间充质干细胞通过脊髓内移植，分泌TGF-β改善PD动物模型和患者的神经功能恢复，机制可能与抗炎及神经营养支持相关。

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多巴胺神经元替代治疗：

• 干细胞来源：利用人类胚胎干细胞（ESC）或诱导多能干细胞（iPSC）分化的多巴胺能祖细胞/神经元，可修复黑质纹状体回路，显著改善动物模型的运动功能。

• 安全性验证：腹侧中脑祖细胞经39周毒性研究证实无致瘤性及不良反应，已进入中度PD患者的临床试验阶段。
• 转分化技术突破：将中脑星形胶质细胞原位转化为多巴胺能神经元，直接重建神经回路、恢复多巴胺水平，展现逆转运动障碍的潜力。图3显示了神经干细胞在帕金森病中的改变和针对神经干细胞的潜在疗法及其优缺点。

药理学（针对多巴胺信号传导缺陷、改善微环境信号的药物）、非药物干预（运动、环境丰富、电针）和基于干细胞的疗法显示出改善PD神经发生的潜力。

神经干细胞移植治疗渐冻症

ALS是一种致命的神经退行性疾病，其特征是上、下运动神经元功能障碍，导致参与肢体运动、吞咽、言语和呼吸功能的随意骨骼肌进行性无力。ALS的病理标志是转录反应DNA结合蛋白43 (TDP-43) 蛋白病。

神经发生改变：研究表明患者及动物模型中SVZ、SGZ 和嗅球的NSC增殖改变，TDP-43 Q331K敲入致DG未成熟神经元减少，表明成体神经发生受损。

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治疗方法：

• 候选药物GM6可上调Notch和Hedgehog信号，增加相关基因表达；
• 体育锻炼能改善多项生理功能；
• 干细胞移植的临床试验已经进行并显示出对ALS的治疗潜力。最近的临床试验表明，鞘内注射的间充质干细胞可能通过分泌神经营养因子对减缓疾病进展产生有益作用。

神经干细胞移植治疗亨廷顿舞蹈症

病症特点：亨廷顿舞蹈症是一种常染色体显性神经退行性疾病，由HTT基因CAG重复扩增引起，GABA能中棘神经元易受突变HTT毒性影响，导致运动、认知和精神症状，病情呈缓慢进行性衰退。

神经发生改变：R6/2小鼠模型显示成人神经发生缺陷，发育中神经发生的染色体不稳定性致前脑神经元形态缺陷，扰乱神经回路功能。

治疗方法：环境丰富和锻炼可通过改善线粒体功能等对神经发生产生有益影响；从胎儿大脑中提取的NSC、iPSC、ESC以及从这些细胞衍生的祖细胞被用作亨廷顿氏病的细胞疗法。这些细胞有望分化为中等棘状神经元，从而改善亨廷顿氏病的运动功能。基因工程干细胞过度表达BDNF也被用于改善干细胞治疗的效果。

总结

随着年龄的增长，神经干细胞会发生一系列与年龄相关的变化，例如增殖减少、分化不平衡、表观遗传修饰改变、微环境信号受损、蛋白质稳态受损以及对损伤的反应降低。这些NSC变化可能在与年龄相关的神经退行性疾病（包括AD、PD、ALS和HD）的发展中发挥重要作用。这些疾病中的病理变化会影响NSC的增殖和分化，并导致表观遗传学改变、神经炎症失调和神经营养因子水平下降，进一步导致认知、情绪和运动症状。

潜在的治疗方法包括针对疾病特异性病理的药物、神经营养调节剂、非药物干预和基于干细胞的疗法，它们可以调节大脑中的神经发生以替换退化的神经元并重建功能回路，从而减轻认知或运动衰退。

对于干细胞疗法，表1总结了与年龄相关的神经退行性疾病的临床试验。

在浙大二院这篇文献的指引下，我们看到了神经干细胞研究领域的蓬勃希望。从对衰老与神经退行性疾病发病机制的深入剖析，到为疾病治疗策略带来的全新突破，神经干细胞的研究成果正逐步重塑我们对这些疾病的认知与应对方式。

尽管目前仍面临诸多挑战，如干细胞移植的安全性、分化调控的精准性以及临床转化的复杂性等，但每一次探索与突破都在拉近我们与攻克这些疾病的距离。

随着科研的不断深入，彻底掌握这些治疗方法的机制、优点和缺点对于明智的治疗选择至关重要，并且对于指导创新治疗策略的开发至关重要。我们有理由相信，在不久的将来，神经干细胞技术将成为衰老与神经退行性疾病治疗领域的中流砥柱，真正改写患者的命运，为无数深受病痛折磨的人们带来治愈的曙光，让他们重获健康与生活的美好，开启人类对抗衰老与神经退行性疾病的崭新时代。

参考资料：[1]:Zhong R, Huang W, Chen C, Zhang B, Pu J, Zhang F. Advances in neural stem cells in aging and age-related neurodegenerative diseases. Ageing Neur Dis. 2025;5:2. http://dx.doi.org/10.20517/and.2024.32

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