概述:本综述通过回顾性队列从而来研究评估一些免疫学和化学参数,重点评估使用干细胞作为治疗方法来解决神经元受损引起的衰退的有效性,这些参数可以帮助我们在临床上解释为什么干细胞是治疗渐冻症的希望。
近日,伊朗的马什哈德医科大学神经科学研究中心在国际期刊《Diseases》上发表了一篇关于《通过研究患者特异性免疫学和生化生物标志物来评估ALS患者重复间充质干细胞移植的安全性和有效性》的临床研究成果。【1】
这项临床研究招募了15例渐冻症患者,通过注射自体骨髓间充质干细胞来证明重复进行间充质干细胞移植到患者体内的安全性和有效性。该综述强调了干细胞疗法作为渐冻症患者一种有前景的治疗方法的潜力,能够改善渐冻症患者总体情况,并且让患者的脑脊液中的TNF-α水平显着下降。
背景:渐冻症 (ALS) 是一种无法治愈的疾病。人们正在积极尝试开发治疗方法来减少这种疾病的影响,其中一种治疗方法是移植干细胞。
干细胞可以根据其来源进行分类,包括胚胎干细胞和成体干细胞。成体干细胞从骨髓、脂肪组织和胎盘等多种组织中的未分化细胞中获得,具有来源丰富、免疫原性低、易于体外分离和培养等优点。
因此,越来越多的研究表明,间充质干细胞 (MSC) 疗法可以通过免疫调节作用、分化神经元等机制来改善患者的运动功能评分,减缓患者肺功能的恶化以及减缓病情进展的进程,为渐冻症患者提供一条新的途径。
多项研究表明干细胞移植在渐冻症治疗中的希望和重要性
研究表明干细胞可通过上调IL-10等神经保护性细胞因子、下调促炎性细胞因子TNF-α 和 IL-1、释放神经营养因子和增强神经发生来在控制免疫反应中发挥重要作用,这对于不同的神经系统疾病也同样适用。【2】【4.5】
其他研究表明,内源性神经干细胞 (NSC) 可直接分化为成熟神经元,或间接分化为神经祖细胞 (NPC) 。根据Zhang等人在2016年开展的研究【3】,使用NSC植入可导致微胶质增生和神经胶质标志物、促炎性细胞因子(TNF-α、IL-6 和 IL-1)表达以及Toll样受体4(TLR4) 急剧下降。
间充质干细胞重复移植治疗渐冻症的安全性和有效性
众所周知,渐冻症疾病尚无可用的治疗方法;在本研究中,我们通过估计血清和脑脊液中某些特定免疫和生化因子的浓度,回顾性评估了干细胞移植对一组渐冻症病例的治疗效果。
方法:本研究设计为一项开放标签、单组队列回顾性研究,以评估在15名确诊患有渐冻症的患者中以1×剂量反复输注自体骨髓间充质干细胞 (BM-MSC) 的潜在诊断生物标志物106每隔一个月,通过静脉 (IV) 和鞘内 (IT) 同时等量注射25细胞/kgBW,通过各种生化(铁 (Fe)、铁蛋白、总铁结合能力 (TIBC)、转铁蛋白和肌酸激酶 (CK))和免疫学参数(肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、神经丝轻链 (NFL) 和神经胶质细胞源性神经营养因子 (GDNF) 水平,在三个月的随访期内评估血清和脑脊液(CSF)中的含量。
阶段 | GFR | 损坏和功能 |
---|---|---|
1 | 90 and higher | 这是最温和的阶段,这意味着你的肾脏有一些损伤,但仍然在正常水平上运作。 |
2 | 89–60 | 您的肾脏受损,功能丧失。 |
3 | 59–30 | 您的肾脏失去了多达一半的功能,这也可能导致你的骨骼问题。 |
4 | 29–15 | 这意味着严重的肾损伤 |
5 | lower than 15 | 这是肾衰竭,所以你需要透析或肾移植 |
结果
免疫学评估
对患者血清样本中特定细胞因子水平的变化进行了三次(第 -1、1和3个月)和脑脊液样本中特定细胞因子水平的变化进行了三次(第0、1和3个月)的检测,结果如下。
1. 肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 水平
如图1A所示,初步测量显示,患者干预前一个月(-1个月)血清TNF-α细胞因子水平为16.19±1.05,而细胞移植后一个月(16.95±0.40)和三个月(15.44±1.65)血清TNF-α细胞因子水平分别为0.68和0.66,无显著变化,保持不变。
如图1B所示,与实验开始时(19.46 ± 0.41)相比,患者脑脊液中该细胞因子的含量在第1个月(20.29± 0.68)保持统计上的恒定;在第3个月(16.41±1.49,p=0.003)和第0个月(基线)之间以及在第1个月和第3个月之间(p=0.007)分别观察到显着差异。
2. 神经丝轻链 (NFL) 水平
神经丝轻链(Neurofilament light chain, NFL)是神经元轴突的主要细胞骨架蛋白之一,通常在神经元轴突部位高表达,发挥着维持轴突形态稳定和保证神经元信号传导的功能。
在临床应用中,NFL血清水平的测定可以帮助医生评估神经系统疾病的严重程度和预后,以及监测治疗效果。例如,在渐冻症患者中,NFL水平的升高与疾病的快速进展相关。
对神经丝轻链(NFL)血清水平的分析表明,研究结束时 (7.62±1.00) 与基线 (7.75±0.82) 相比,差异无统计学意义 ( p=0.90),将第-1个月与第1个月 (8.49±0.25) 进行比较时也是如此,(p=0.56)。事实上,如图1C所示,这种细胞因子的血清水平在细胞移植后患者的三个月随访期内保持稳定。
此外,在随访期间对患者脑脊液中该细胞因子的测量显示,研究结束时该细胞因子水平 (8.28±0.27) 与基线水平 (9.41±0.38) 相比,幅度略微下降 ( p =0.23)。与三个月相比,第一个月 (8.31±0.94) 也观察到了同样的结果 (图1D)。
3. 胶质细胞衍生的神经营养因子 (GDNF) 水平
血清中GDNF细胞因子水平测量表明,实验开始 (2.43±0.17) 和结束 (2.44±0.25) 以及接受间充质干细胞一个月后 (2.47±0.23) 时该细胞因子的数量没有统计学上显著变化 ( p=0.90, 0.56)(图1E)。
此外,如图1F所示,移植后第三个月,随访期间脑脊液中该细胞因子的含量 (3.20±0.51) 与初始含量 (2.90 ±0.02) 相比略有增加 (p=0.21)。第一个月 (2.91±0.18) 与基线相比无统计学差异。
生化指标评价
对患者血清样本中特定生化因子水平的变化进行了三次(-1、1和3个月)调查,结果如下。
1. 铁(Fe)含量
在渐冻症中,铁(Fe)含量的变化与疾病的病理过程有关。治疗导致患者的铁蛋白水平显著下降,表明患者的ALS疾病进展获得缓解。
对正常范围为23–149µg/dL的铁 (Fe) 水平进行统计分析,结果显示,第-1个月(74.55±9.42) 的该因子水平与第1个月 (67.40±9.16) 和第3个月 (56.85±9.91) 相比没有统计学变化;p分别为0.62和0.19。然而,该测试显示这三个月内平均值逐渐下降。 (图2A)。
2. 铁蛋白水平
在渐冻症的背景下,铁蛋白水平的降低可能是一个积极的治疗目标,有助于减缓疾病的进展。
正常范围为16.8~276.4 ng/mL的铁蛋白的统计结果显示,该因子在三个月内呈下降趋势,基线时铁蛋白的含量(383.62±92.73)与第3个月时(266.27±67.07,p=0.34)(图2B)。
3. 总铁结合力(TIBC)水平
对正常范围(239–450µg/dL)内的血清TIBC水平进行分析,结果显示研究结束时(296.60±14.01)与基线(277.26±25.15)相比,差异无统计学意义(p=0.61)。在第一个月内也观察到了无显著增加(335.36±109.25)(图2C)。
4. 转铁蛋白水平
对于正常范围为25%–35%的转铁蛋白,与第-1个月(27.29±3.34)相比,第1个月(20.42±3.26)和第3个月(19.96±3.81)的平均百分比逐渐下降。p值分别为0.21和0.14(图2D)。
5. 肌酸激酶 (CK) 水平
如图2E所示,患者在注射前(391.77±152.59)和干细胞移植一个月(383.80±195.35,p=0.97)和三个月(270.13±171.71,p=0.60)后的血清CK水平(24–195µ/L)均无显著差异。
安全性
联合静脉注射和气管内注射骨髓间充质干细胞后未观察到严重不良反应。
讨论
我们的研究显示了有关肿瘤坏死因子-α的结果,其浓度在脑脊液中降低,在血清样本中保持稳定。肌肉萎缩的重要特征之一是神经肌肉接头的破坏,这导致运动神经元耗竭和巨噬细胞的积累,以及其他免疫因素,如肿瘤坏死因子-α,在运动神经元复发中起主要作用。
对于神经丝轻链水平,这项研究表明,移植数月后,血清和脑脊液中的神经丝轻链水平保持稳定。一项研究表明,当注射MSC-NTF细胞时,渐冻症参与者的NFL和pNfH水平在整个实验过程中下降。
作为另一个免疫因素,我们在研究中评估了干细胞移植后的胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)水平,结果显示血清和CSF样本中的GDNF水平在几个月内呈不显著的上升趋势,这是另一个有希望的结果。轴突再生、神经性疼痛减轻、皮质梗塞减少、神经发生和炎症减轻均由GDNF促进。
此外,肌肉质量的变化是渐冻症的症状之一,在这种情况下可以评估的生化参数之一是CK。根据Hertel等人的研究,CK水平升高可以延长生存时间,并可以很好地解释ALSFRS-R评分;然而,在肌肉萎缩的情况下,CK水平会降低 。我们的结果显示,干细胞移植后CK逐渐下降(但仍高于正常范围),而ALS-FRS和FVC在注射三个月后表现出稳定。
这项研究仍有一些局限性,例如样本量小、需要对照组、随访期短。更大规模的、有对照安慰剂组的临床试验可以精确地证实这些结果。
结论
根据这项回顾性队列研究,在三个月的随访期后,重复接受干细胞移植的渐冻症患者脑脊液中的TNF-α水平显著下降。此外,NFL和GDNF的浓度保持稳定。特定生化标志物也发生了有利的变化。总而言之,干细胞治疗后患者状况的总体改善是本研究得到的一个有希望的结果。随着研究的深入和技术的成熟,我们有理由相信,干细胞治疗将在渐冻症治疗中发挥越来越重要的作用。
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【1】Evaluation of the Safety and Efficacy of Repeated Mesenchymal Stem Cell Transplantations in ALS Patients by Investigating Patients’ Specific Immunological and Biochemical Biomarkers Diseases, May 2024 10.3390/diseases12050099 Zahraa Alkhazaali-Ali, Sajad Sahab-Negah, Amir Reza Boroumand, Najmeh Kaffash Farkhad, Mohammad
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