影响干细胞治疗渐冻症效果的4大因素，你都了解吗？

作者：杭吉干细胞科技 医学编辑团队

• 内容声明：本文基于《中国组织工程研究》发表的系统综述（2025年）及公开临床研究数据撰写，仅供科普参考，不构成任何临床诊疗建议
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核心速读：肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称渐冻症）是一种影响中枢神经系统的神经退行性疾病，主要损害控制肌肉运动的上下运动神经元，最终导致呼吸衰竭。近年来，干细胞治疗ALS已成为研究热点。首都医科大学基础医学院神经生物学系联合北京航空航天大学生物与医学工程学院在《中国组织工程研究》发表系统综述，检索1995—2024年文献1700余篇，最终纳入58篇，系统评估了干细胞来源、细胞数量、修饰手段及给药途径四大关键因素。

核心发现：①间充质干细胞（MSCs） 具有神经保护、免疫调节和神经再生特性，多次移植效果优于单次；②神经干/祖细胞（NSPCs） 可分化为神经元，但获取困难，第二剂量组疗效优于第一剂量组；③诱导多能干细胞（iPSCs） 无伦理争议、来源广泛，但目前在ALS中主要作为药物筛选模型；④给药途径包括静脉、肌肉、鞘内及联合给药，不同途径靶向不同，联合给药可能具有更好转化意义。重要提醒：干细胞治疗ALS仍处于临床研究阶段，多数研究为早期探索，安全性和有效性尚需更大规模试验验证。

一、引言：渐冻症的疾病负担与干细胞治疗机遇

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种影响中枢神经系统的神经退行性疾病，主要损害控制肌肉运动的上下运动神经元。患者通常会出现肌肉无力、萎缩、痉挛和运动功能逐渐丧失，最终导致呼吸衰竭。ALS发病机制复杂，涉及多种遗传和环境因素。

近年来，干细胞治疗ALS的相关研究已成为一大研究热点。研究证实，间充质干细胞（MSCs）和神经干细胞等干细胞在临床上有潜力帮助ALS患者缓解病情。那么，针对ALS，这些干细胞在临床上是如何使用？影响疗效的关键因素有哪些？

近日，首都医科大学基础医学院神经生物学系联合北京航空航天大学生物与医学工程学院、生物材料与神经再生北京市重点实验室在期刊《中国组织工程研究》上发表了一篇关于干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症的系统综述^[1]。

二、研究方法与文献概况

检索策略：以“肌萎缩侧索硬化症，间充质干细胞，神经干/祖细胞，多能诱导干细胞；amyotrophic lateral sclerosis，mesenchymal stem cells，neural stem/progenitor cells，pluripotent stem cells”为关键词，在PubMed、中国知网、万方数据库进行检索，检索时限为1995—2024年。

文献筛选：共检索到1700余篇文献，最终纳入58篇文献用于综述。

研究目的：评估干细胞治疗ALS的来源、细胞量、修饰手段及给药途径等应用情况。

三、影响干细胞治疗渐冻症效果的细胞来源因素

间充质干细胞来源

间充质干细胞是一种多能干细胞，具有干细胞的所有共性，即自我更新和多向分化能力，可以分化为中胚层组织，如肌肉、肌腱、韧带及脂肪组织等。由于间充质干细胞具有神经保护、免疫调节和神经再生特性，使其在渐冻症等神经退行性疾病治疗中具有较好的潜力。

神经干/祖细胞来源

神经干/祖细胞存在于胚胎期脑组织中，能够分化为神经元。由于神经干/祖细胞具有神经发生的特性，使得很多研究人员期待将其作为细胞疗法，移植到患者体内发挥代替治疗的作用。

渐冻症是运动神经元退行性疾病，随着疾病进展运动神经元发生不可逆的退行性变，但由于运动神经
元及其祖细胞的形态特殊性，以及无特异表面蛋白等因素，导致该类细胞不易获得。因此很多研究人员希望通过移植神经干细胞替代死亡的运动神经元从而实现替代治疗。

诱导多能性干细胞来源

诱导性多能干细胞是指通过导入特定的转录因子将终末分化的体细胞重编程为多能性干细胞，具有类似于胚胎干细胞的全能性。诱导性多能干细胞无道德伦理争议，来源广泛，且避免了免疫排斥反应，为整个干细胞领域带来了革命性的改变，对渐冻症的机制探究及药物开发具有深远的意义。但通常诱导性多能干细胞只是作为细胞模型在渐冻症机制研究中广泛应用。

四、影响干细胞治疗渐冻症效果的细胞数量问题

间充质干细胞移植治疗细胞数量

已有大量研究应用间充质干细胞治疗渐冻症，但治疗效果不一。一些研究认为间充质干细胞具有明显的时
效性，治疗效果与给药频次相关，虽有研究发现单次间充质干细胞移植具有一定的收益，但多次细胞移植的治疗效果远优于单次移植。

神经干细胞移植治疗细胞数量

在临床方面， Svendsen团队进行了一项Ⅰ/Ⅱa期临床试验，

• 第一剂量队列 (n=9) 接受了10次单侧注射，每个注射点200000个细胞，总共2000000个细胞；
• 第二个剂量队列 (n=9) 每个注射点500000个细胞，总计5000000个细胞。

结果发现，与动物实验一致，hNPCs(GDNF) 可在体内存活长达42个月，且分化为星形胶质细胞分泌GDNF；所有受试者均达到安全性的主要终点，没有出现与产品相关的严重不良事件。

虽然研究发现两项神经干细胞移植组均具有一定的收益，但第二剂量细胞移植的治疗效果优于第一剂量组移植。

五、影响干细胞治疗渐冻症效果的给药方式因素

间充质干细胞移植治疗渐冻症的给药方式

一些研究认为给药途径亦为影响治疗效果的重要因素之一，常见的给药途径包括静脉注射、肌肉注射、侧脑室注射 ( 鞘内注射 )。

1. 静脉注射：该方法的优点是无创、感染风险小、临床应用时患者更易接受。研究发现，单次静脉注射间充质干细胞可有效抑制血脑屏障的破坏，并且移植的间充质干细胞通过释放神经营养因子发挥了神经保护作用。
2. 肌肉注射：由于渐冻症早期的临床改变主要发生在外周，即神经肌肉接头和神经纤维，而间充质干细胞释放的神经营养因子为靶源性吸收，因此肌肉内注射间充质干细胞被认为可能对延缓 ALS 疾病进展更为有效。
3. 侧脑室注射 ( 鞘内注射 )：相较于以上两种方式，该方式更为直接。侧脑室注射 ( 鞘内注射 ) 间充质干细胞能够有效减少因药物无法透过血脑屏障而导致的药物浓度降低等问题。

综上，不同给药途径因治疗的靶标不同，治疗效果不同。（见表1）

此外，部分学者结合以上不同给药途径的优势，采用了联合给药的方式：如重复鞘内和肌肉内组合注射间
充质干细胞可以通过减少细胞凋亡和自噬来保护运动神经元和神经肌肉接头，抑制SOD1G93A大鼠脊髓坏死性凋亡的激活。相比于单一给药方式，联合给药的治疗方式可能具有更好的转化意义。

神经干细胞移植治疗渐冻症的给药方式

一些研究认为神经干细胞治疗的注射方式不同是可能影响治疗效果的。

神经干细胞移植治疗渐冻症给药方法主要有以下几种：

1. 立体定向脑内注射移植：这是最常用的移植方法，通过CT/MRI扫描定位后，利用计算机规划移植靶点和手术路径，局部麻醉后钻孔并注射干细胞。
2. 脊髓局部注射移植：在脊髓损伤的节段进行手术，注射干细胞，同时可以起到减压作用，促进部分脊髓功能的恢复。
3. 经脑脊液途径移植：通过腰椎穿刺蛛网膜下腔注射干细胞，这种方法适用于广泛的脑部损伤或疾病。
4. 经血液循环注射移植：干细胞通过静脉或动脉注射进入血液循环，然后迁移到受损的神经系统部位。
5. 鞘内注射：将干细胞注射到脊髓的鞘内空间，这种方法可以使干细胞更接近中枢神经系统。

研究表明，在肌萎缩侧索硬化模型小鼠中，不同途径移植神经干细胞对神经炎症的影响存在差异。例如，侧脑室内注射神经干细胞在起病后超早期可能是更好的移植途径，因为它能够更有效地进入中枢神经系统，发挥抗炎作用，并减缓运动功能损害的进展。

此外，干细胞的给药途径可能会影响其在体内的分布和治疗效果，例如脊髓内注射可能直接作用于受损的脊髓，而静脉注射则可能通过血液循环到达全身。

综上，不同的注射方式可能影响干细胞的迁移、存活和分化，从而影响最终的治疗效果。

六、修饰诱导性多能干细胞的应用

由于诱导性多能干细胞能够更好地模拟渐冻症的发病机制，使得目前采用患者来源诱导性多能干细胞诱导的运动神经元模型进行药物筛选，可能获得更好的转化效果。目前正在进行临床试验的药物罗匹尼罗和博舒替尼就是基于此方法研发的药物。

• 罗匹尼罗作为治疗帕金森病的药物。日本庆应义塾大学医学院进行了一项对照试验，结果发现：在所有不良事件中，罗匹尼罗组受试者的胃肠道疾病 ( 主要为暂时性轻度恶心和腹泻 ) 的发生率高达76.9%( 安慰剂组为14.3%)。
• 博苏替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂。日本京都大学的Inoue小组将患者来源诱导性多能干细胞诱导分化为运动神经元，并用于药物筛选，结果提示筛选得到的药物均以Src/c-Abl通路为靶标。作者发现无论是通过药理学抑制还是基因抑制诱导性多能干细胞衍生运动神经元中的Src/c-Abl通路，均可发挥良好的治疗效果，最终选择了Src/c-Abl激酶抑制剂博舒替尼。

Src/c-Abl通路是指由Src家族激酶和c-Abl激酶组成的信号传导通路。这两种激酶都属于非受体酪氨酸激酶家族，它们在细胞的生长、分化、迁移和存活等多种生物学过程中发挥作用。

患者来源诱导性多能干细胞是很好的药物筛选模型，但渐冻症中运动神经元的退行性变是多种因素共同介导的，所以诱导性多能干细胞冰不能在渐冻症治疗中发挥很好的作用。

七、结论与展望

该综述涵盖了多种干细胞治疗ALS的研究进展，分析了不同干细胞治疗ALS的优劣势，结合了临床前研究与临床试验的成果，为从实验室到临床的转化提供了桥梁。同时深入探讨了干细胞治疗的关键问题，如细胞来源、数量、修饰手段、给药途径及细胞模型的现状，为未来干细胞治疗ALS提供了研究方向，也为药物筛选提供了思路。

核心结论：

给药途径包括静脉、肌肉、鞘内及联合给药，不同途径靶向不同，联合给药可能具有更好转化意义。

间充质干细胞具有神经保护、免疫调节和神经再生特性，多次移植效果优于单次；

神经干/祖细胞可分化为神经元，但获取困难，第二剂量组疗效优于第一剂量组；

诱导多能干细胞无伦理争议、来源广泛，但目前在ALS中主要作为药物筛选模型；

八、常见问题解答（FAQ）

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【1】赵文,毕玉琳,付旭阳,等.干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症：细胞来源、数量、修饰手段及给药途径[J].中国组织工程研究,2025,29(19):4083-4090.

【2】LEE HJ, KIM KS, AHN J, et al. Human motor neurons generated from neural stem cells delay clinical onset and prolong life in ALS mouse model. PLoS One. 2014;9(5):e97518.

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