最新研究表明，抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已成为难治性自身免疫性疾病（AID）的重要治疗选择，在系统性红斑狼疮和系统性硬化症中观察到部分患者实现长期无药物缓解，而在多发性硬化（MS）和类风湿关节炎（RA）领域亦有多项鼓舞性个案报道。

一名RA/MS患者经过CAR-T治疗失败后，经过自体干细胞移植后，主观健康状态显著改善！

近期，国际著名期刊杂志“Annals of the Rheumatic Diseases”报道了一项“Relapse after anti-CD19 CAR T-cell therapy in a patient with severe rheumatoid arthritis and multiple sclerosis effectively treated by autologous stem cell transplantation”（一名严重类风湿性关节炎和多发性硬化症患者接受抗CD19 CAR-T细胞治疗后复发，经过自体干细胞移植后安全有效）的研究报道[1]。

自体造血干细胞移植（HSCT）用于重症AID治疗已逾20年，逐步发展为系统性硬化症及MS的标准疗法之一，但在RA中因传统治疗手段的显著进步及HSCT疗效证据不足，目前已不再常规应用。本病例首次详述同一患者分别针对RA和MS序贯接受CAR-T细胞疗法与HSCT的联合治疗策略。

病例简述：该32岁女性患者（接受造血干细胞移植时年龄）20岁确诊复发缓解型多发性硬化（MS），因高疾病活动性先后接受β-1a干扰素与芬戈莫德治疗。

2016年春季使用阿仑单抗（连续5日每日12mg）实现MS无病缓解，但2017年3月出现对称性侵蚀性多关节炎，确诊为血清阴性类风湿关节炎（RA），病程呈高度侵袭性且对多种治疗耐药（图1A）。后续接受甲氨蝶呤、利妥昔单抗、阿巴西普、阿那白滞素、多种JAK抑制剂、托珠单抗、TNF抑制剂、环磷酰胺（6周期，750mg/m²）及司库奇尤单抗治疗均未获得持续缓解。

因缺乏有效治疗选择，2023年5月启动学术机构研发的CD19靶向CAR-T细胞治疗。患者RA长期依赖大剂量糖皮质激素（GC），无需额外MS特异性治疗。

图1：通过DAS28和依次给予的伴随药物测量的CAR-T细胞疗法和HSCT在RA疾病活动性方面的结果 (A)；CAR-T细胞扩增 (B)、B 细胞耗竭 (C)、继续服用泼尼松剂量 (D)、CRP水平 (E)、T细胞亚群 (F) 和免疫球蛋白水平 (G)。黑线标记HSCT的时间点（CAR-T细胞治疗后第332天）。

CAR-T治疗过程：自体T细胞经白细胞分离术获取，使用含CD3-zeta共刺激结构域的第二代CD19靶向CAR慢病毒载体（美天旎生物）进行新鲜转导。预处理期间将GC减量并转换为30mg氢化可的松。

2023年5月16日（第0天）在氟达拉滨+环磷酰胺（CYC）预处理后输注CAR-T细胞（1.1×10⁶/kg）。CAR-T细胞扩增及B细胞耗竭符合预期（图1B,C），未出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANs）或MS活动，仅第1-2天发生II级细胞因子释放综合征（经托珠单抗控制）。

患者第11天出院，逐步减停氢化可的松至第150天（图1D）。治疗后早期C反应蛋白（CRP）与疾病活动评分（DAS28）改善，第28天达临床缓解，但8个月后滑膜炎严重复发（图1A,E），此时B细胞数量已恢复正常数周（>200CD19+B细胞/μL）（图1C）。

HSCT挽救治疗：2024年4月行造血干细胞移植（HSCT），采用CYC+来格司亭动员，预处理方案为CYC（4×50mg/kg）联合兔抗胸腺细胞球蛋白（Grafalon，总剂量23.5mg/kg），回输CD34+筛选干细胞。移植前后未予免疫抑制治疗。术后DAS28与CRP持续下降，患者主观健康状态显著改善。但出现带状疱疹中枢神经系统感染（已预防用药情况下）。HSCT后B细胞群未减少，而T细胞群显著下降（图1C,F）。

总结

据我们所知，这是首例报道在CAR-T细胞疗法未能获得持续缓解的B细胞驱动型自身免疫性疾病（AID）患者中，通过连续造血干细胞移植（HSCT）实现治疗成功的案例。

尤其值得注意的是，该患者在阿仑单抗治疗后出现的血清阴性多关节炎展现出非典型特征：尽管符合美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的类风湿关节炎（RA）分类标准，我们推测这种多重难治性症状可能是阿仑单抗诱导的继发性自身免疫性关节炎。尽管已有研究证实阿仑单抗可诱发多种继发性AID，但其引发关节炎的报道仍相对罕见。因此我们强调，抗CD19 CAR-T细胞疗法对经典（血清阳性）RA仍具有重要治疗价值。

在本案例中，造血干细胞移植实现的深度免疫清除比单纯B细胞深度耗竭显示出更显著的疗效。对于混合型及血清阴性AID患者，干细胞移植仍是极具潜力的治疗选择，应在必要时予以应用。

参考资料：[1]https://ard.eular.org/article/S0003-4967(25)00886-6/abstract

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