肾脏作为人体关键的代谢与排泄器官，其结构和功能的脆弱性使其极易受到损伤。与其他重要器官相比，肾脏的再生能力极为有限，一旦发生肾小球或肾小管的不可逆损伤，往往会导致肾功能进行性恶化。据世界卫生组织（WHO）统计，慢性肾脏病（CKD）已成为全球增长最快的健康威胁之一，预计到2040年将成为致死率第五的疾病，且与心血管疾病、糖尿病和高血压等代谢性疾病存在显著共病关联。

在此背景下，肾组织修复与再生研究成为近年来的热点领域，其核心目标在于通过再生医学手段实现受损细胞的再生、抑制纤维化进程，并最终逆转器官功能衰竭。干细胞疗法的出现为这一目标提供了突破性方向。对于轻度肾病患者，干细胞的早期干预不仅能恢复受损的肾小管上皮细胞功能，还可阻断炎症与纤维化的恶性循环，从而避免疾病向终末期进展。

本文基于3项临床研究数据，系统解析干细胞治疗在早期改善肾功能、延缓疾病进展中的疗效表现以及其生物学机制。

为何干细胞疗法成轻度肾病新选择？初期疗效与机制的深度探讨

一、干细胞治疗早期肾病的机制与优势

多向分化与组织修复：干细胞可定向分化为肾小管上皮细胞、血管内皮细胞等，直接修复受损肾组织。

抗炎与抗纤维化作用：分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β），抑制肾脏炎症反应，减少纤维化进程。

免疫调节与归巢性：干细胞可调节T细胞亚群平衡，降低自身免疫性损伤风险；此外干细胞能定向迁移至肾脏损伤区域，精准修复病灶。

安全性与低免疫原性：初期临床试验中，未报告严重不良反应，仅少数患者出现轻微发热或注射部位不适。

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二、临床研究证据：初期疗效与关键数据

案例一：造血干细胞对早期轻度肾功能减退患者的影响

2012年，日本医科大学在《Bone Marrow Transplantation》期刊上发表了一项临床研究，探讨了轻度肾功能减退患者（基于肌酐清除率[Ccr]定义）接受异基因造血干细胞移植（HSCT）后的预后影响。该研究系统评估了轻度肾功能异常对HSCT术后并发症、生存率及移植相关结局的潜在影响，为肾功能轻度受损患者接受HSCT的临床决策提供了重要参考。

研究对象为2004年1月至2008年12月期间在关东细胞治疗研究组 (KSGCT) 的8个机构接受使用钙调磷酸酶抑制剂的异基因HSCT的患者。共纳入了507名患者。其中男性285名，女性222名。

肾功能改善表现：

• 成功脱离透析：仅6例患者（0组5例，1组1例）在移植后停止血液透析，提示部分患者肾功能可能得到部分恢复。
• 长期透析患者的预后：
  • 22例持续透析者中，仅3例存活（0组2例，1组1例），其余19例因疾病进展死亡，表明肾功能未恢复的患者预后极差。
• 肾功能基线与透析需求：
  • 尽管2组患者基线肾功能最差（轻度减退），但其透析需求比例与其他组接近，提示HSCT可能对部分患者的肾功能有一定保护作用。

综上所述，干细胞治疗在轻度肾病中展现出修复肾功能、控制并发症的潜力，尤其对早期糖尿病肾病、药物性损伤等效果显著。尽管存在样本量小、长期数据不足等局限，但其安全性与初步疗效为慢性肾病管理提供了新方向。

案例二：间充质干细胞治疗早期原发性肾病综合征的疗效与安全性

2013年，福建医科大学开展了一项临床研究，评估脐带间充质干细胞（UC-MSC）治疗早期原发性肾病综合征患者的疗效与安全性。研究通过以下方式展开：治疗后第1、2、3、4、8、16周连续监测患者的24小时尿蛋白定量、总蛋白、白蛋白等指标。

此外，研究还对患者进行了1年期复发情况跟踪，并记录治疗期间的不良反应，系统评估了该疗法的短期疗效、长期效果及安全性。

该研究通过重复测量分析发现：

1. 时间因素影响：24小时尿蛋白、总蛋白、白蛋白、甘油三酯、胆固醇及免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）均随时间显著变化，而尿素氮和血肌酐无显著时间效应。
2. 治疗组与对照组的交互作用：
   • 有效指标：24小时尿蛋白、总蛋白、白蛋白及IgG的改善与治疗组存在显著交互作用，表现为治疗组在4周后尿蛋白显著下降（较对照组快）、白蛋白和总蛋白显著上升（趋势更快），且IgG在16周时显著升高。
   • 无效指标：尿素氮、血肌酐、甘油三酯、胆固醇、IgA及IgM的组间交互作用无统计学意义，但部分指标（如甘油三酯、胆固醇）仍呈现随时间变化的趋势。
3. 分组差异：
   • 治疗组在4周后与对照组在尿蛋白、白蛋白、总蛋白水平上差异显著，而IgG仅在16周时显著高于对照组。
   • 尿素氮、血肌酐等指标的组间差异无统计学意义。
4. 趋势分析：
   • 治疗组的尿蛋白下降速度和白蛋白、总蛋白上升速度均快于对照组（图1-3趋势图显示）。
   • IgG浓度在治疗组第4周后上升更快。
   • 尿素氮、血肌酐等指标虽无显著组间差异，但两组均呈现一定变化趋势（如血肌酐轻微波动）。

综上所述，脐带间充质干细胞治疗对早期原发性肾病综合征的蛋白代谢（尿蛋白减少、白蛋白及总蛋白恢复）和免疫球蛋白（IgG）水平改善具有短期显著疗效，且疗效作用随时间增强。

案例三：间充质干细胞通过抑制炎症和纤维化阻止早期糖尿病肾病的进展

2020年，武汉大学牵头在行业期刊《干细胞研究与治疗》上发表了一篇关于《人脐带间充质干细胞通过抑制炎症和纤维化阻止早期糖尿病肾病的进展》的研究成果。

1. 肾功能改善

UC-MSC治疗有效降低DN的血清尿素氮和血肌酐水平，抑制24小时尿蛋白及尿白蛋白/肌酐比值的升高，并提升内生肌酐清除率，表明其对肾功能的保护作用。尽管UC-MSC未显著影响血糖水平，但通过减轻肾脏炎症和纤维化延缓了疾病进展。（见图4）

2. 肾脏病理变化减轻

在病理层面，UC-MSC治疗显著缓解DN的肾脏损伤。H&E和PAS染色显示，UC-MSC减轻了肾小管间质的炎性细胞浸润、肾小管上皮细胞变性及肾小球基底膜增厚，并降低肾脏重量/体重指数。免疫组织化学和分子检测证实，少量UC-MSC迁移至肾小管间质，可能通过局部作用发挥修复功能。

3. 抗炎作用和抗纤维化作用

UC-MSC通过抑制炎症反应和纤维化延缓DN进程。其显著降低DN模型血浆及肾脏组织中IL-6、IL-1β、TNF-α等促炎因子的表达，并减少肾小管间质的炎症细胞浸润。

同时，UC-MSC显著抑制肾脏纤维化进程，表现为Masson染色显示的肾小球及间质纤维化减轻，以及IV型胶原、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和TGF-β的表达下调。机制分析表明，TGF-β信号通路的抑制是UC-MSC抗纤维化作用的关键靶点。

4. 体外实验验证

体外实验进一步验证了UC-MSC的抗炎和抗纤维化功能。在高糖诱导的肾小管上皮细胞和肾小球内皮细胞中，UC-MSC条件培养基或外泌体通过剂量依赖性方式抑制促炎因子和TGF-β的表达，并分泌EGF、HGF等修复因子，提示其通过旁分泌机制调控肾脏微环境。（见图6）

综上，UC-MSC通过多靶点调控（抑制炎症、阻断纤维化、改善代谢）显著延缓早期糖尿病肾病的病理进展，为糖尿病肾病的治疗提供了新的潜在策略。

三、当前挑战

技术限制：干细胞的体外扩增、定向分化及功能维持技术尚未完全成熟，部分研究显示其分化为肾实质细胞的效率有限，难以完全恢复肾功能。

个体差异：患者个体差异显著，合并症（如糖尿病、高血压、心血管疾病）可能削弱疗效。例如，糖尿病患者的代谢紊乱可能干扰干细胞的免疫调节功能。

未来展望

未来研究需聚焦于技术突破与临床转化的协同推进。技术优化方向包括：

• 开发更高效的干细胞培养体系，提升其向肾小管上皮细胞、血管内皮细胞的定向分化效率；
• 结合基因编辑技术（如CRISPR），增强干细胞的抗纤维化与抗炎功能，同时降低免疫排斥风险；
• 探索新型递送方式（如纳米载体、基因工程改造的干细胞），精准靶向肾脏损伤区域。

结语

干细胞治疗在轻度肾病的初期阶段展现出显著潜力，尤其在改善肾功能指标、控制并发症及安全性方面表现突出，其为慢性肾病的“修复而非替代”提供了新思路。随着递送技术和联合方案的优化，干细胞有望成为早期肾病管理的核心手段，为患者带来更优预后与生活质量。

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参考资料：

Oshima, K., Kanda, Y., Nanya, Y. et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients with mildly reduced renal function as defined based on creatinine clearance before transplantation. Ann Hematol 92, 255–260 (2013). https://doi.org/10.1007/s00277-012-1584-1

丘美兰.脐带间充质干细胞治疗原发性肾病综合征的临床疗效研究[D].福建医科大学,2013.

Xiang, E., Han, B., Zhang, Q. et al. Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells prevent the progression of early diabetic nephropathy through inhibiting inflammation and fibrosis. Stem Cell Res Ther 11, 336 (2020). https://doi.org/10.1186/s13287-020-01852-y

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