干细胞移植通过局部微环境之间的代谢相互作用，来治疗神经系统疾病

据权威医学统计，全球每年新增数百万例中枢神经系统疾病患者，这些疾病不仅给患者带来身体和精神上的双重折磨，也给家庭和社会造成了沉重负担。目前，传统治疗手段的有效率仅徘徊在有限水平。然而，干细胞移植治疗的研究进展，尤其是干细胞与局部微环境之间代谢相互作用机制的发现，为打破这一治疗瓶颈带来了新契机，有望显著提升治疗效果，改变无数患者的命运 。

今日分享在《神经生物学杂志》发表了一篇“干细胞移植通过局部微环境之间的代谢相互作用，来治疗中枢神经系统疾病”的文章，该文章表明干细胞疗法是一种有前途的、发展迅速的治疗多种神经系统疾病的策略。

此外，研究表明在移植前对干细胞进行代谢“预处理”的新方法利用代谢机制来优化移植后的干细胞存活率。最终，更好地了解植入的干细胞和局部神经系统环境在疾病和损伤状态下之间的代谢串扰，将增加将干细胞疗法转化为神经系统疾病早期试验的成功可能性。

干细胞移植通过局部微环境之间的代谢相互作用，来治疗神经系统疾病

影响中枢神经系统 (CNS) 的神经系统疾病的治疗选择有时会受到导致潜在发病机制的未知或复杂机制的阻碍。虽然一些 CNS 疾病具有与某种蛋白质或通路相关的已知遗传原因，但许多疾病涉及复杂微环境中多种细胞类型和代谢过程之间的复杂相互作用。同样，创伤性脑损伤和脊髓损伤或中风等血管事件会引发一系列影响神经健康的有害事件。因此，需要为患病或受伤的神经系统提供多维益处的治疗方法。

干细胞移植为全面、多方面治疗中枢神经系统疾病和损伤提供了一个有希望的机会。许多类型的干细胞，包括胚胎干细胞 (ESC)、神经干细胞 (NSC)、间充质干细胞和诱导性多能干细胞 (iPSC)，正在进行体外、体内和转化临床研究，以评估其对一系列神经系统疾病的潜在作用。这些和其他干细胞亚型已经进入各种神经系统疾病的早期临床试验领域，利用其增殖能力和适应性生物学特性。

例如，对于肌萎缩侧索硬化症 (ALS)，脊柱内NSC移植已在1期和2期临床试验中进行了评估。

此外，其他几种干细胞类型和递送策略正处于开发和临床转化的不同阶段，用于治疗ALS以及一系列神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和癫痫。同样，基于干细胞的疗法在治疗创伤性中枢神经系统损伤和中风方面也正在取得进展。

对于大多数此类临床系列，干细胞的精确作用机制尚未得到很好的证实。越来越多的证据支持几乎所有神经系统疾病的病理代谢驱动因素，因此代谢途径代表了干细胞发挥有益作用的有希望的窗口。在此，我们回顾了与干细胞疗法相关的可能的代谢考虑因素，特别强调了干细胞如何影响局部环境以及神经系统疾病和损伤状态的代谢影响如何影响细胞移植。

干细胞类型

为了解干细胞在移植研究与转化应用中的潜在代谢影响，需先明晰各类干细胞的起源与属性：

• 胚胎干细胞（ESC）：源于发育中囊胚的受精卵或内细胞层。受精卵来源的为全能细胞，可分化为任何细胞类型；内细胞层来源的是多能细胞，几乎能分化为任何细胞类型。
• 诱导多能干细胞（iPSC）：由培养细胞（如成纤维细胞）重编程而来，通过表达山中因子（Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc）重新进入多能性状态，能分化为多种细胞类型。
• 神经干细胞（NSC）：具有增殖能力，分化后会形成神经胶质细胞类型。
• 间充质干细胞（MSC）：来源于多种组织，如骨髓，可分化为中胚层组织，也能被诱导分化为外胚层和内胚层组织。

评估干细胞与宿主代谢机制的相互影响时，需考虑干细胞分化能力的来源与范围。

干细胞移植影响宿主的代谢机制

干细胞作为治疗工具的吸引力与其固有特性所带来的许多互补的神经保护机会有关。干细胞增殖，为治疗应用提供了自我更新的资源。它们还可以分化成多种细胞类型，现在也有实验范式可以从干细胞中产生许多神经元亚型，例如运动神经元或GABA能神经元。基于干细胞的策略的另一个明显好处是能够通过多种机制同时且持续地影响宿主。

当然，再生方法的“终极目标”是利用干细胞补充受损的细胞群。然而，特别是在神经系统中，恢复和重新连接原生神经回路的能力目前面临着难以克服的挑战。或者，干细胞分化为中间神经元、神经胶质细胞、星形胶质细胞和其他支持细胞提供了一种利用完整细胞的全部生物机制来减缓神经系统疾病进展的方法。在这方面，干细胞可用于支持神经调节、清除毒素、改变细胞外基质、促进血管相互作用和调节免疫系统（图1）。

重要的是，干细胞还能够进行直接的细胞间通讯（间隙连接、突触等），通过分泌蛋白和细胞外囊泡提供旁分泌信号和营养支持，并且可以在体外或体内轻松操纵以增强神经保护因子的表达。

移植干细胞可能使宿主受益的一种机制是调节或正常化代谢途径。虽然干细胞的代谢效应已在心脏、肝脏/胰腺和造血干细胞移植等研究领域得到探索，但在神经科学领域尚未得到充分研究。然而，有限的报告开始深入了解干细胞对葡萄糖代谢、线粒体功能和其他神经血管相互作用的影响。

葡萄糖代谢

从最基本的层面上讲，干细胞对中枢神经系统葡萄糖代谢的影响对神经科学具有重大影响。众所周知，神经元主要依靠糖酵解和氧化磷酸化来满足其高能量需求，而对无氧代谢形式的利用很少。因此，葡萄糖代谢的扰动可能会对神经元功能和存活产生巨大影响。另一方面，移植的干细胞可以使邻近细胞的葡萄糖代谢正常化，从而在原本恶劣的病理环境中最大限度地提高神经元的存活率。

在神经系统疾病研究方面

• 癫痫：在颞叶癫痫小鼠模型中，植入人类 ESC 可恢复葡萄糖代谢，可能与 ESC 分化为星形胶质细胞 / 神经胶质细胞谱系有关。
• 亨廷顿氏病：在大鼠模型中，移植小鼠 iPSC 可改善 FDG – PET 信号，同时提高神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞标志物的表达。

在中风研究方面

• 在大脑中动脉闭塞（MCAO）缺血性中风大鼠模型中，移植小鼠iPSC、ESC以及大鼠NSC，可使缺血区域葡萄糖摄取量改善。
• 人类NSC能促进葡萄糖代谢恢复，且在缺血区域较小时，减少心搏输出量能力更佳。
• 早期人体中风试验证实移植可行性及FDG-PET用于探测移植可行性和功效的潜力。

在创伤性脑损伤研究方面

• 创伤性脑损伤：向大鼠海马注射 NSC 后，损伤部位的 FDG – PET 信号恢复。
• 脊髓损伤：在半切模型中，接受 NSC 移植的动物损伤部位的 ATP 和乳酸水平降低，可能是移植细胞代谢及其对创伤微环境适应的结果。

存在问题

• 多数研究中，难以明确标准化 PET 信号源于移植细胞直接作用还是对天然组织的影响。
• 虽 FDG – PET 信号恢复表明神经胶质细胞群得到拯救，但葡萄糖正常化的机制尚不明确，如介导方式、参与的下游细胞成分等有待进一步探索。

线粒体功能

干细胞可能通过改变驻留宿主细胞中线粒体表达的蛋白质来介导葡萄糖代谢的正常化。并通过多项动物模型研究进行了论证，要点如下：

研究结论：虽然介导这些干细胞相关线粒体功能变化的因素还需进一步研究，但这些研究有助于深入了解干细胞通过影响代谢途径促进神经保护的机制。

MCAO 中风模型：在大鼠的 MCAO 中风模型中，用小鼠 iPSC 治疗后，蛋白质组学分析确定了 39 种差异表达蛋白质，其中包含许多线粒体蛋白，如 TOMM20 和 GALE。TOMM20 负责将线粒体靶向蛋白质运送到线粒体基质，与帕金森病病理生理学相关；GALE 参与 UDP – 半乳糖和 UDP – 葡萄糖相互转化，在半乳糖代谢和葡萄糖底物生成中起重要作用，表明移植的 iPSC 直接影响宿主细胞线粒体生理学。

阿尔茨海默病模型：在阿尔茨海默病的 APP/PS1 小鼠模型中，小鼠 NSC 增加了线粒体 DNA，使 PGC – 1α、NRF – 1、COXIV 等线粒体蛋白正常化。PGC – 1α 和 NRF – 1 是线粒体生物合成和细胞能量代谢的中心转录调节因子，电子显微镜检查证实经 NSC 治疗的动物线粒体形态和数量均正常化。

亨廷顿氏病模型：使用人类脂肪干细胞治疗亨廷顿氏病模型，虽主要形成 GABA 能神经元，但 Akt、CREB 信号以及 PGC – 1α 似乎得到恢复。

神经血管和其他相互作用

干细胞可能通过调节对病理损伤的代谢反应以许多其他方式发挥有益作用。

对反应性星形胶质细胞的影响

• 在新生大鼠缺氧缺血性脑损伤模型中，移植的 MSCs 可减弱反应性星形胶质细胞的增殖和活化。
• 这种作用是由 MSCs 分泌的 IL – 6 介导，IL – 6 抑制了星形胶质细胞中的 AMPK 和 mTOR 信号传导。
• 这些代谢相互作用可能在干细胞移植治疗模式中同时发生。

对神经血管结构和代谢的间接影响

• 在阿尔茨海默病模型中，干细胞与 VEGF 表达增加有关。
• 较高的 VEGF 水平与更高的葡萄糖代谢和神经保护作用相关，可能是由新血管形成介导的。
• 这表明移植细胞分泌的因子会影响神经元代谢的支持结构，干细胞可通过直接和间接机制提供神经保护。

对外周血清代谢的影响

• 在缺血性中风的 MCAO 模型中，大鼠 ESC 移植后代谢组学分析显示，与 N,N – 二甲基甘氨酸、葡萄糖和甲酸盐的消耗增加有关，同时与多种物质的排泄减少有关，这些物质在外周血清中测得。
• 目前不清楚这些变化是由干细胞直接引起并对宿主神经元产生下游影响，还是仅仅反映对原生神经元 / 神经胶质细胞群的拯救。
• 这些变化可能具有作为疾病和治疗反应的外周生物标志物的价值。

宿主对干细胞移植代谢的影响

虽然干细胞移植通常明确表示要影响宿主的生理机能，但反过来也正成为一个越来越重要的研究领域。

考虑到这一点，干细胞来源的供体组织的代谢情况对于随细胞移植携带的转录和表观遗传特征变得非常重要。干细胞到达目的地后，另一个考虑因素是干细胞如何受到神经损伤或疾病中存在的具有挑战性的微环境的影响。虽然干细胞可以帮助解毒潜在的有害疾病微环境并带来一些额外的优势，但如上所述，干细胞必须首先适应在构成该环境的免疫和代谢环境中生存。宿主的代谢扰动，无论是由于环境因素（饮食、暴露等）还是内在的神经病理疾病过程，同样会影响移植细胞的生理机能。

在这里，我们将总结早期的研究成果，以了解目标代谢微环境如何影响移植细胞（图2），以及基于这些知识的方法，以最大限度提高细胞治疗的生存率和治疗效益。

干细胞受到其来源代谢过程（携带由此产生的表观遗传变化）、体外培养产生的代谢变化以及靶组织中的病理代谢信号的影响。能量底物的相对水平似乎影响增殖生物学和多能性维持，而不是向终末分化方向发展。许多由代谢条件引起的表观遗传改变也可能通过移植进行，并可能影响下游疗效。移植前对干细胞进行“预处理”，例如使用相对缺氧，可能是提高移植细胞弹性和最大限度发挥治疗效果的一种方法。

影响干细胞静止、多能性、增殖和分化的代谢因素

代谢紊乱会影响干细胞的基因表达谱，从而影响静止、自我更新和终末分化之间的微妙平衡。

对干细胞状态平衡的影响

• 代谢紊乱会改变干细胞基因表达谱，影响静止、自我更新和终末分化之间的平衡。
• 生酮 / 限制热量饮食和高脂饮食看似相反，但都能通过汇聚到脂肪酸氧化和过氧化物酶体增殖激活受体相关途径增加干细胞自我更新；不过，高脂饮食可能导致干细胞不适当增殖和致癌。

对干细胞表观遗传的影响

• 代谢改变对干细胞表观遗传因素影响显著。氧化磷酸化相关因子可调节表观遗传变化。
• Sirtuin 1 活性对维持多能性很关键，参与组蛋白去乙酰化，受 NAD + 浓度（反映干细胞代谢）调节。
• DNA 甲基转移酶和赖氨酸特异性脱甲基酶 1 的组蛋白及 DNA 甲基化 / 去甲基化取决于一碳代谢和 FAD 浓度，影响多能性与分化基因表达。
• 胚胎期暴露于高血糖会促进 NSC 中的染色质重组、组蛋白 H3 赖氨酸 9 三甲基化和整体 DNA 甲基化，因此建立干细胞培养或 iPSC 系时要考虑代谢 “负担”，了解细胞系代谢历史有助于优化移植范例和下游研究。

对干细胞存活、多能性维持和状态转变的影响

• 代谢途径直接促进干细胞存活、多能性维持以及从静止到增殖的转变。
• FOXO、mTOR、AMPK 和 sirtuin 信号通路有助于维持静止干细胞 “池” 并减少氧化应激，但能量变化可能会中断这些通路的信号传导。
• 脂肪酸代谢在干细胞生物学中有核心作用，丙二酰辅酶 A 减少脂肪酸氧化可促进从静止到增殖，脂肪酸合酶活性促进成体神经发生和增殖。了解代谢对增殖和分化的贡献有助于提高干细胞存活率和改善治疗结果。

干细胞生态位和对培养和移植的代谢反应

体外培养和操作本身会影响干细胞代谢和随后的性能。

体外培养对干细胞代谢和性能的影响

• 体外培养和操作会影响干细胞代谢和后续性能。内源性干细胞存在于特定生态位，有明确的环境因素和代谢途径利用率。
• 部分干细胞群依赖葡萄糖，优先糖酵解，常在相对缺氧环境下；转换为氧化磷酸化与常氧环境下的终末分化有关。
• 体外扩增干细胞通常被视为优势，但大多数体外培养在大气氧气水平下，会使干细胞代谢转换为氧化磷酸化。暴露于高氧水平并转为有氧呼吸可能在细胞再移植到受损、缺氧组织时产生有害影响。

细胞移植目的地环境对干细胞的影响

• 细胞移植目的地环境通常不利，会出现血流改变、营养物质和毒素穿梭受损、炎症变化等情况。
• 在小鼠脊髓损伤模型中，NSC 移植后的分化受小胶质细胞表型影响。基线时，周围小胶质细胞呈 M1 促炎表型，NSC 倾向于向星形胶质细胞分化；而在醛糖还原酶抑制或缺乏的小鼠脊髓损伤模型中，小胶质细胞呈 M2 表型，NSC 向神经元表型分化，运动功能改善。
• 醛糖还原酶催化葡萄糖转化为山梨醇，与小胶质细胞激活有关。干细胞移植接受者的代谢因素会影响炎症环境，进而影响移植干细胞的分化和存活。这些研究凸显了理解干细胞与宿主代谢微环境相互作用的重要性，对优化细胞疗法疗效和转化很关键。

干细胞预处理

干细胞在缺血性中风中的问题：在缺血性中风急性移植时，干细胞面临缺氧、兴奋性毒性和炎症等恶劣环境，内源性和外源性干细胞死亡率高。

干细胞预处理方法

• 基因改造或工程生物材料等方法可对干细胞进行 “预处理”。
• 缺氧培养条件可改善干细胞代谢特征，其机制与缺氧诱导因子 HIF-1α 和 HIF-1β 激活等多因素有关，缺氧后葡萄糖转运蛋白 GLUT3 和葡萄糖 – 6 – 磷酸转运蛋白会被 HIF-1α 诱导，其他介质还包括 EPO、连接蛋白半通道形成和 ATP 释放等。
• 可通过暴露于米诺环素、强力霉素、白细胞介素 6 等化合物或直接电刺激等诱导干细胞预处理，生长因子分泌和 / 或血管生成参与其中，AMPK 激活剂二甲双胍对干细胞移植有益，可改善干细胞增殖分化并降低 HLA – A 表达，减少移植排斥，体现了复杂的代谢相互作用。

结论

用于治疗神经系统疾病的干细胞疗法会对中枢神经系统以及干细胞本身产生一系列代谢影响（图 1和2）。

代谢影响的复杂性：用于治疗神经系统疾病的干细胞疗法，不仅会对中枢神经系统产生代谢影响，还会作用于干细胞自身。正常代谢、代谢受损与神经系统疾病间的相互作用本就复杂且认知有限，而干细胞因与局部微环境及全身过程的代谢相互作用，进一步增加了潜在代谢和病理途径组合的复杂性。

治疗潜力：利用干细胞的细胞功能对宿主代谢产生治疗影响，是治疗各类神经系统疾病颇具前景的范例。同时，对局部环境影响干细胞代谢的新认知，或能优化干细胞治疗的疗效。

研究展望：该领域需开展更详细、高质量的研究。正在进行的研究有望在将干细胞疗法转化应用于神经系统疾病和损伤治疗方面取得重大进展。随着对干细胞与大脑代谢参数相互作用理解的深入，干细胞治疗成功率有望提高。

参考资料：Sakowski SA, Chen KS. Stem cell therapy for central nervous system disorders: Metabolic interactions between transplanted cells and local microenvironments. Neurobiol Dis. 2022 Oct 15;173:105842. doi: 10.1016/j.nbd.2022.105842. Epub 2022 Aug 18. PMID: 35988874; PMCID: PMC10117179.

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